姜黄素治疗肝纤维化研究进展

摘要：目的 总结姜黄素治疗肝纤维化机制。方法 收集近5年关于姜黄素治疗肝纤维化的文献资料进行整理。结果 姜黄素有很好的治疗肝纤维化的作用，通过影响HSC等。结论 姜黄素能够达到减轻及逆转肝纤维化进程，并对多环节、多靶点具有抑制，在治疗上具有综合优势。

关键词：肝纤维化；姜黄素；氧化应激

现代医学中，肝纤维化被认为是各种慢性肝病向肝硬化发展的主要中间环节，但肝纤维化形成机制尚未明确，中药姜黄可以有效控制肝纤维化的发展，姜黄素（ curcumin） 是从姜黄的根茎中提取的一种酚性色素，毒性低；近年来，多种临床和实验研究表明，姜黄素具有抗纤维化、抗肿瘤、抗氧化等多种生物活性 ，本文主要从姜黄素减少氧化应激反应从而减少肝纤维化的角度进行论述。

1 肝纤维化形成机制及氧化应激反应

目前，肝纤维化较为广泛认可的是肝细胞的慢性损伤、炎症的不断发生和组织的不断修复造成了大量细胞外基质（ECM）的沉积导致肝细胞的纤维化，正常情况下，肝星状细胞（HSC）通常处于静息状态，起着储存脂肪和合成维生素A，和分泌多种胶原酶及少量细胞外基质等作用。当肝脏结构等发生改变时，导致星状细胞活化，活化后的星状细胞具有增殖、表达平滑肌A-肌动蛋白（ A-SMA ）调节收缩、分泌细胞因子、产生基质金属蛋白酶及其抑制物、合成大量细胞外基质的功能[1]。星状细胞被激活转化为肌成纤维细胞，是肝纤维化发生、发展的核心环节和最后通路[2]。氧化应激（oxidative stress）为机体活性氧成分与抗氧化系统之间平衡失调应起的一系列适应性的反应，倾向于氧化，导致中性粒细胞炎性浸润，蛋白酶分泌增加，产生大量氧化中间产物。该反应涉及许多疾病，如动脉硬化症、帕金森氏病和阿兹海默病。随着氧化应激概念的提出，氧化应激（ROS）与肝纤维化，特别是与HSC激活的关系日益受到关注[3]。

2 姜黄素抗肝纤维化的作用机理

2.1姜黄素可促进正常HSC降解 国外Cubero等研究表明氧化应激可以诱导肝星状细胞活化，活化后会产生胶原 [4]，还产生多种基质金属蛋白酶（MMPs），并可以将裂解MMPS酶原活化， 还能合成MMPS活性调节因子，如合成的MMP-2 酶原的活化位于HSC的表面， 能降解W 型胶原， 因此提示活化的HSC可能会降解位于该细胞周围的正常肝脏基质（主要是IV 型胶原）。调节ECM 降解[5]。减少MMP-2 表达可能是治疗肝纤维化的有效方法之一。黄建贤等建立大鼠四氯化碳（CCl4） 肝纤维化模型， 以不同剂量姜黄素处理各模型动物，检测肝组织纤维化程度和肝组织及HSC 基质金属蛋白酶- 2（MMP-2） 的表达，研究显示姜黄素治疗可以抑制纤维化肝组织和肝星状细胞MM P-2的表达，抑制CCl4 诱导的大鼠肝纤维化[6]。

国内刘景章等应用图像分析法进行定量分析39例手术切除的肝组织标本回复引导半胱氨酸丰富蛋白含kazal基元（RECK）、基质金属蛋白酶-2（MMP-2）的变化，基质金属蛋白酶在肝纤维化的发生和发展中可能起重要作用[7]。

2.2姜黄素可诱导HSC 凋亡 人的HSC完全活化后，基本不会出现自然凋亡[8]。只有在当其蛋白合成或者转录被抑制的情况下， 才能够观察到线粒体驱动的凋亡，因此若HSC大量进入凋亡时期则有利于肝纤维的逆转。平键等通过研究体外分离培养大鼠HSC，发现姜黄素能够抑制Bc-l 2的表达，而促进B ax的表达，从而提高B ax /B c-l 2比值，提示姜黄素干预使得Bax-B ax同二聚体多于Bax-Bc-l 2异二聚体，而促进细胞凋亡，并且对二者的作用依赖于PPARC信号途径， 是其诱导HSC 凋亡的重要机制[9]。

舒建昌等观察姜黄素对体外培养肝星状细胞（ HSC） 增殖与凋亡的影响，得出结论姜黄素可显著抑制HSC 增殖， 呈时间和剂量依赖性 使细胞周期停滞于G2/M 期[10]。姜黄素还对D- 氨基半乳糖及卡介苗加脂多糖诱导的小鼠急性肝损伤有保护作用，诱导HSC凋亡[11-12]。

2.3姜黄素能够有效提高肝脏内部分酶活性 超氧化物歧化酶SOD与谷胱甘肽过氧化物酶GSH- Px可以清除由活性氧和？OH诱发的脂质过氧化物，保护细胞膜结构和功能的完整性，杨开艳等研究姜黄素对脂多糖激活的小胶质细胞诱导型iNOS 表达的影响，结果表明20 Lmo l/ L 姜黄素能够有效提高细胞SOD 和GSH- Px 的活性， 具有清除氧自由基、脂质过氧化物的能力[13]。

2.4姜黄素能够诱导肝癌细胞凋亡 王伟章等研究姜黄素对人肝癌细胞Sk-hep-1体外抗癌作用， 得到姜黄素能够抑制Sk-hep-1细胞增殖，并诱导其凋亡，推测可能是通过下调MDR1 mRNA的表达而起作用[14]。

2.5姜黄素可增强免疫、抗氧化 刘鹏等观察姜黄素对免疫抑制小鼠免疫功能的调控作用，结果显示姜黄素可提高小鼠腹腔巨噬细胞吞噬指数， 增加B细胞产生抗体能力， 还能够增强免疫抑制小鼠脾淋巴细胞的增殖，对固有免疫和适应免疫均有一定的增强作用[15]。

在与其他多酚类化合物（ 白藜芦醇和槲皮素） 比较， 发其能够增加细胞内还原型谷胱甘肽水平，使得姜黄素在清除ROS 方面更快[16]。还原型谷胱甘肽水平能激活肝脏内多种酶从而促进糖、脂肪及蛋白质代谢，可通过巯基与体内的自由基结合，可以转化成容易代谢的酸类物质从而加速自由基的排泄。

此外，目前有人体试验表明， 即使以8 g/ d 持续给药3 个月，也未发现明显不良反应。

3 讨论

从目前研究来看，姜黄素减少肝纤维化的作用机制还未足够明确，但其效果毋庸置疑。姜黄素可以加速体内酸性物质代谢，诱导肝形状细胞的凋亡，种种作用机制显示姜黄素的价值，此外姜黄素对肝纤维化的治疗起效时间、作用效果能达到何种程度，对不同病因导致的纤维化能否达到怎样的效果，以及姜黄素可否与其他药物结合共同治疗肝纤维化，种种问题有待进一步实验研究。

参考文献：

[1]Svegl iat-i Baron iG， D eM in icis S， Marz ion iM. Hepatic fibrogenesis iespon se to ch ron ic liver injury： novel in sights on th e role of cel-l to-cel l in teraction and transit ion[J]. Liver Int，2008，28（8）：1052-1064.

[2]Friedm an SL.M olecu lar regu lat ion of hepatic fib ros is， an integrated cellular respon se to t issure in ju re [J].J Biol Chem，2000，275（4）：2247-2250.

[3]Svegliati- Baron iG， Ridolf iF， Di Sario A， et al. Intracellular signaling path ways involved in acetaldehyde- induced collagen and fibronect in gene express ion in hum an hepatic stel late cells[J].H epatology，2001， 33（5）：B1130-1140.

[4] Cubero FJ， Urtasun R， Nieto N. Alcohol and liver fibrosis [J].Sem in Liver Dis， 2009，29（2）： 211-221.

[5]崔红燕.基质金属蛋白酶与肝纤维化的研究进展[J].国外医学（消化系疾病分册），2003，01：37-40.

[6]黄建贤，朱宝和，贺德，黄林，胡钶，侍立志. 姜黄素抑制大鼠肝纤维化的研究[J].中国普通外科杂志，2009，07：723-726.

[7]刘景章，张鹏，张金江等. 肝纤维化组织中RECK和MMP-2的表达及意义研究[J].临床合理用药杂志，2013，.603：2-3.

[8] Sun W Y， Wei W. Signal transduction in hepatic stellate cells and possible drug targets[ J] . C hin P harmacolBull，2006，22（12）：30-35.

[9]平键，成扬，徐列明.姜黄素通过激活过氧化物酶体增殖子活化受体γ诱导肝星状细胞凋亡[J].中国药理学通报，2007，10：1295-1299.

[10]舒建昌，赵景润，杨冬华，等.姜黄素对肝星状细胞增殖与凋亡的影响[J].中华消化杂志，2004，05：26-28.

[11]彭景华，胡义扬.姜黄素抗肝损伤研究进展. 国外医学消化系疾病分册， 2005， 25： 373-375.

[12]舒建昌，叶国荣，何雅军，等.姜黄素预防大鼠肝纤维化效果的观察. 中药材， 2006， 29： 1347-1349.

[13]杨开艳，顾建兰，殷冬梅，等.姜黄素对脂多糖激活的小胶质细胞iNOS 表达的抑制及抗氧化作用[J].中国生物化学与分子生物学报，2007，23（11）：938-9451.

[14]王伟章，张碧鱼，陈宏远，等.姜黄素对人肝癌细胞Sk-hep-1抗癌作用的研究[J].中国中药杂志，2010，4：485-488.

[15]刘鹏，孙风永，曹元，等.姜黄素对免疫抑制小鼠免疫功能的影响实验研究[J]. 齐齐哈尔医学院学报，2009，17：2104-2105.

[16]狄建彬，顾振纶，赵笑东，等.姜黄素的抗氧化和抗炎作用研究进展[J].中草药，2010，05：854-857.

[17] Aggar w al BB， Kumar A， B harti AC. Ant I cancer potential of Curcumin： preclin ical and clinical studies[J].Anticancer Res， 2003， 23：363-398.

编辑/苏小梅