冷冻技术在制药工艺中的应用

摘 要：冷冻是为了将制品干燥，其实就是冷冻干燥技术，简称冻干。它的应用极其广泛，其中在制药方面的应用尤为突出，它包括了制冷和真空技术等多个门类，因此其干扰因素也很多，存在许多需要改革和优化的地方。文章将从不同角度对冷冻干燥技术进行综述以及对冻干技术在制药业的前景进行展望。

关键词：冷冻技术；制药工艺；应用

1 冻干技术的发展史及特点

1.1 冻干技术的发展

冻干技术的完整名称为冷冻干燥技术，就是说将药品溶液在低温下冷冻，接着放在真空中升华干燥以除去水分，升华完成后进行解析干燥来除去其中的结合水。因其是在真空及低温下进行对药品的干燥脱水，被医学制药广泛应用。冻干技术涉及传热传质、流体力学、自动控制、食品营养、生物工程、材料学等专业知识。这种技术出现于1813年，由一位英国人士名叫华莱斯顿发明；然后在1890年Altman应用该技术观察组织和细胞切片，创建了生物制品的冷冻干燥技术；1909年沙克尔为了使制品易于储藏并且避免蛋白样品的高温变性，对抗毒素、菌种、狂犬病毒及其他生物制品应用冻干技术；1935年，冻干技术有所改进，首次尝试冻干过程中伴随强制加热，使冻干过程加速；1940年，该项技术在军队中投入使用，进一步加速了冷冻干燥技术的发展。二战之后，冻干技术在商业生产中首次被尝试，比如冻干菌种、培养基、荷尔蒙、维生素、人血浆及药品等，这是此项技术真正开始在医药工艺中正式使用，1950年后，其相应的冷冻干燥设备就出现了，标志此项技术的逐渐成熟。

1.2 冻干技术的特点如下

首先，冻干技术在低温的环境中进行，像蛋白质、微生物这些具有热敏性的物质不会变性，这样就不会降低生物活性；冻干过程中没有涉及化学、物理和酶的变化，保证化学成分的完整性；还有冻干药液分装是在液体冻结前完成的，这样可以准确地控制药物的剂量；冻干技术保证药品的冻结形状即，药物的颜色、体积等不会再发生改变；冻干溶液由无菌水调配，而且需要经过过滤、灌装，这样就做到杂质微粒较少、没有污染；冻干技术的产物多孔、疏松、显脆性、复水性好、重复再溶解迅速完全，有利于在临床上使用。但是，冻干技术有其缺点，如：过程工序复杂、时间较长、设备造价高、成本大、耗能量大、工艺要求高等等。但是总体来讲，还是带来的利益大于其弊端。

2 冷冻干燥技术的原理及过程

前面已经提到了冻干技术可以通过升华的方式去掉生物产品中的水分或者其他溶剂，水的三态即固、液、气态之间存在一个相平衡关系，水相变过程中，压力过低时，水可直接由固态变为气态，学名升华，此过程就是冻干原理的物理学基础。通常在真空度约为相应温度下的饱和蒸汽压的1/2～1/4时对制品进行冻干处理。动感主要分为三个步骤：预冻结、升华干燥（或称第一阶段干燥）、解析干燥（或称第二阶段干燥）。下面主要介绍一下这三个步骤。

2.1 制品的预冻结

这一阶段主要是起固定作用，以便干燥产品，它是极其关键的一步，因为如果处理不当，就会造成许多产品的成型问题或者质量问题，因此，要严格控制预冻的时间、温度及真空度，但是在实际生产中，往往不考虑真空度的影响因素。首先说一下预冻温度，一般采用的温度是在冻结点也叫共熔点温度以下5℃以内，也可以在共晶温度以下10～15℃，在这一过程中的温度跳点就是合适的预冻温度。要严格控制预冻温度，因为预冻温度过高或者过低都不利于冻干的效果。过高的温度会使产品冻结不完全，在抽空过程中会有起泡、收缩、浓缩、喷瓶等不可逆变化，严重影响产品外观，甚至会使冻干失败，温度过低会浪费资源，影响产品成型。再说一下预冻的真空度，降温阶段，板层温度与制品温度的温差会引起压力梯度，使产品不在真空中也升华，并且产生一个干燥层，阻碍后期的升华，造成产品的起皮、萎缩和分层，甚至导致冻干失败。但是解决方法也很简单，就是在产品入冻干柜后充入一定量的惰性气体。最后说一说预冻的时间，为了保证产品冻干完全，在温度达到冻干温度时，要进行一段时间的保温。预冻时间不固定，一般在0.5～2.0h可以完全冻结，这要根据产品装量、板层面积、传热介质的性质来确定。

2.2 产品的升华干燥

它是冻干的主要过程，主要是为了将物料中的冰升华，但是要保证冰不溶化，并且物料冻结点的饱和蒸汽压高于冰周围的水蒸气。这就要求快速地移走产生的水蒸气以及不断补充升华所需要的热量，温度和压强成为这个过程中的主要影响因素。首先是升华干燥时的温度，此温度应该设定在共熔点以下，共熔点附近升华速度最快。那些性质稳定、容易成型或加甘露醇等辅料比例较大的产品的温度可以一次性升至最大值，升温时间可以较长一点，这样可以方便操作及缩短生产周期。对那些产品性状不稳定、较难生产或正在工艺摸索中的产品冻干，温度可以设定在共熔点以下2～5℃进行升华，升温干燥方式为阶梯式，这样更安全，更有益于观察各温度段产品的变化。然后是升华干燥时的真空度，我们总是认为，压强低有利于升华，但实际上，真空中益于升华，这是因为适宜的真空度能促进热量的传递和水分子的扩散，在较低的真空度下会降低升华速率，在较高的真空度下会阻碍热对流，同样会降低冻干速率。真空度一般控制在15～30Pa范围内，有利于缩短生产周期并且保证产品的质量。

2.3 产品的解析干燥

物料中所有的冰晶升华干燥后会留下许多的空穴，但仍然会留有10%左右的未冻结水分，我们说的解析干燥就是把这部分水分降低，使其维持在2%左右，起到干燥物料的作用。应该根据产品性质及成品要求的含水量来确定这一阶段的最高温度，但是可以适当地提高温度以降低含水量。在再干燥阶段需要适当提高压强，使热量得到传导。为了加快干燥速度及缩短时间，可以当制品温度完全达到导热媒设定的温度时再恢复高真空。

3 冻干设备的简介

冻干机由四个部分组成：致冷系统、真空系统、加热系统和控制系统，主要设备有冻干箱、冷凝器、冷冻机、真空泵等。致冷系统是对冻干箱和冷凝器进行致冷，由冷冻机与冻干箱、冷凝器内部的管道组成。真空系统是对制品进行升华干燥所需的真空，主要包括冻干箱、冷凝器、真空泵、真空管道和阀门等。加热系统是对制品加热来升华其中的水分，冻干机的加热方法有直接电加热法和循环的中间介质加热法。控制系统是通过手动或自动控制的方式来实现对冻干机的控制，以保证生产合格产品。主要由各种控制开关、指示调节仪表及自动装置组成。冻干箱是保证在低温低压下升华水分以达到干燥目的，其温度可控制在-40℃～+50℃，箱内有放制品的金属板层。冷凝器是一种真空密闭容器，其作用是把水蒸气冻结吸附在其内部金属表面上，能维持稳定的低温，可以达到-40℃以下。

4 结束语

现在，冻干技术被广泛应用，它有很多优点，比如说冻干技术可以使药品的不变性或不失活以减少制药过程中的损失。冻干技术要求车间的洁净度要求很高，这就提出了对相关生物制药行业的制冷空调人员的更高的要求。生物制品和药品用冻干机应提高自动化程度及运转可靠性，进一步加强清洗消毒灭菌功能。冻干技术可以有效保证生物活性，因此，这项技术必将得到更广泛的应用和更长远的发展。

参考文献

[1]范碧亭.中药药剂学[M].上海：上海科学技术出版社，1998.138.

[2]董充慧，苏杭，张特立，等.真空冷冻干燥技术在生物制药方面的应用[J].沈阳药科大学学报，2009，26（增刊）：76-78.