糖预处理联合胰岛素强化治疗对减轻术后胰岛素抵抗的价值

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[摘要]目的 研究糖预处理联合胰岛素强化治疗对减轻开腹手术术后胰岛素抵抗的价值。方法 选择160例在普外科择期行开腹大手术的患者，随机分为空白对照组、糖预处理组、强化治疗组及联合治疗组，每组各40例，其中空白组及强化治疗术前禁饮食方法按国内外科学常规进行；糖预处理组及联合治疗组采用术前12h禁食，术前3h口服50%GS 100mL；强化治疗组及联合治疗组术后采用Leuven强化治疗方案治疗。手术当日清晨空腹、术后当天、及术后第1、3、7天空腹采取静脉血标本，监测空腹血糖（FBG），空腹胰岛素定量（FINS），稳态模式评估法（HOMA-2）计算胰岛素抵抗指数，记录术后肠鸣音恢复及首次肛门排气时间，记录并发症。结果 联合治疗组与其他三组比较，术后当天、术后第1天、术后第3天的胰岛素抵抗指数明显低于其他三组，差异有统计学意义（P<0.05）。联合治疗组与其他三组比较，肛门排气时间提前，并发症发生率降低，差异有统计学意义（P<0.05）。结论 联合术前糖预处理及术后的胰岛素强化治疗处理围手术期患者，较单独应用单一方法更能收到减轻围手术期胰岛素抵抗的目的，且对加快术后排气及减少术后并发症有一定疗效。

[关键词]糖预处理；胰岛素强化治疗；联合治疗；胰岛素抵抗指数；并发症

[中图分类号]R656；R587 [文献标识码]A [文章编号]2095-0616（2016）02-22-05

加速康复外科（enhanced recovery after surgery，ERAs）仍是目前临床外科研究的重点及热点之一。是指采用一系列有循证医学证据的围手术期处理措施，以减少手术患者的生理及心理的创伤应激，达到快速康复的目的，ERAS目前已广泛应用于临床，特别是在结直肠手术领域，使患者的住院时间显著缩短，住院费用减少，治疗效果提高。围手术期应激所致的代谢改变在患者术后康复进程中起到至关重要的作用。而加速康复外科采用的一系列的措施的主要目的就在于减少围术期应激，减轻代谢紊乱。降低胰岛素抵抗（insulin resistance，IR）就是重要环节之一。本研究主要是针对目前研究表明术后胰岛素抵抗能导致一系列并发症，并一定程度上影响术后生存率，且各种预防治疗措施的疗效尚欠明确这一研究现状。利用HOMA-2稳态模式计算术后胰岛素抵抗指数作为主要观察指标，从而最终达到明确术前糖预处理与术后胰岛素强化治疗（intensive insulin therapy，IIT）的联合治疗方式是否能更明显有效的改善术后胰岛素抵抗引起的“外科高血糖”状态，加速康复，减少术后并发症的研究目标。

1.资料与方法

1.1一般资料

选取2013年3月～2015年5月择期在我院普通外科行开放性腹部大手术患者160例作为研究对象。术前诊断明确，确定需择期行开腹手术者。术前无原发性糖尿病等代谢性疾病，无心、肺、肾功能障碍，无严重贫血、电解质紊乱及血容量异常。纳入前，均取得知情同意书签名。符合以下情况者不能入组：肥胖[体重指数（BMI）>30kg/m2]或严重营养不良（BMI<15kg/m2）；入院时明确已有糖尿病病史者；合并重要脏器功能障碍，术后拟入重症监护室者；测定日前2周内持续营养支持治疗或大量输注血制品者；肿瘤手术患者探查后确定肿瘤不能切除者；患者不能配合及完成既定治疗方案者；其他原因造成标本脱漏者。本研究中患者年龄36～85岁，平均（63.5±13.3）岁，男86例，女74例，体重41～83kg，ASA I～Ⅲ级，按随机数字表将160例患者随机分为空白对照组、糖预处理组、强化治疗组及联合治疗组，每组各40例。

四组一般情况经完全随机设计资料方差分析及x2检验，四组患者性别、年龄、身高、体重、BMI、Ps评分比较差异均无统计学意义（P>0.05），具有可比性。见表1。

1.2方法

空白对照组组及胰岛素强化治疗组术前禁饮食方案采用术前12h禁食，6h禁饮的国内外科学常规进行。糖预处理组及联合治疗组采用新的禁食方案，即术前12h禁食，2-3h前允许进食清流质（术前3h口服50%GS 100mL）。

空白治疗组及糖预处理组术后只有当血糖水平超过11.1mmol/L时，加用持续泵注短效胰岛素2IU/h控制血糖于10.0～11.1mmol/L。强化治疗组及联合治疗组术后处理方案：（1）采用Leuven胰岛素强化治疗方案，微量泵50IU（胰岛素）+50mL（生理盐水）连续输注严格控制血糖44～6.1mmol/L。（2）血糖监测：患者术后初期时每小时1次，如连续3次后血糖均控制在4.4～6.1mmol/L水平，则改为4h监测1次。48h后常规给予肠外营养治疗。初期每小时2次，如连续3次后血糖均控制在4.4～6.1mmol/L水平，则改为4h监测1次。

入组患者需统一采用静脉复合（丙泊酚-芬太尼麻醉）气管插管全身麻醉（GA）+静脉自控镇痛（PCZA）。同科医师按规范完成手术。所有入组病例手术前空腹血糖均在正常范围，空腹血糖FBG及空腹胰岛素定量（FNS）静脉血标本在术前清晨、手术结束2h后及术后第1、3、7d清晨取得，立即送往实验室。葡萄糖用葡萄糖氧化酶终点法检测，胰岛素采用罗氏公司电化学发光免疫分析仪检测。术前术后按POSSUM评分评定患者的生理学评分（physiology scores，Ps）及手术侵袭度评分（operative severity score，OSS）。观察记录患者术后肠鸣音恢复时间、首次肛门排气时间，及不良反应和并发症。

采用稳态模式评估法（HOMA-2）软件，赋值计算手术前1d和术后当天及手术后第1、3、7天的IR指数。

1.3统计学方法

对收集到的资料数据进行处理均采用SPSSl3.0软件，以（x±s）表示正态分布的计量资料，四组间比较采用方差分析。计数资料比较采用x2检验。P<0.05为差异有统计学意义。

2.结果

2.1四组POSSUM中PS生理评分比较

四组POSSUM中PS生理评分的比较，差异均无统计学意义（P>0.05）。见表1。

2.2四组间手术情况比较

OSS手术侵袭度评分、手术时间、术中失血量、手术切口长度等比较差异均无统计学意义（P>0.05）。见表2。

2.3四组胰岛素抵抗指数各时间点比较

术后，空白对照组、糖预处理组、强化组及联合治疗组各时间点与各组术前胰岛素抵抗指数比较，差异有统计学意义（P<0.05）；再行SNK检验，当联合治疗组胰岛素抵抗指数与其他三组同时间点比较差异均有统计学意义（P<0.05）。见表3。

2.4四组肠鸣音恢复时间得分、肛门排气时间及术后并发症比较

四组肠鸣音恢复时间，肛门排气时间行方差分析差异有统计学意义（P<0.05），再行SNK检验，当联合治疗组与其他三组同时间点比较差异均有统计学意义（P<0.05）。术后并发症有行x2检验，联合治疗组发生率5%明显低于其他三组（P<0.05）。见表4。

3.讨论

在我们前期的一些研究中，我们已经初步得出，在腹部开放性大手术中，发生术后并发症的主要危险因素之一即为胰岛素抵抗指数波动幅度较大。手术侵袭度大及手术中出血量多是导致胰岛素抵抗指数波动较大的主要影响因素之一。我们也比较了在腹腔镜结直肠癌手术中，胰岛素抵抗与手术创伤程度呈正相关，创伤越大，胰岛素抵抗越大，术中失血量、手术侵袭度是发生胰岛素抵抗的高危因素，腹腔镜结直肠癌手术与开腹手术相比较能效降低患者术后高血糖及改善胰岛素抵抗状态。在此基础上，我们综合比较目前研究较多的术前术后处理方式，以期能够组合成，能有效降低术后胰岛素抵抗的围手术期处理方法。目前国内已经有多家大医院开始尝试建设快速康复病房，可见加速康复外科仍是目前研究的重点之一。所谓加速康复病房其实质就是采用一系列序贯处理方案，形成加速康复外科的围手术期常规处理模式，达到降低患者的生理及心理的创伤应激，进而达到让患者快速康复，尽早离院的目的。降低围术期IR对加速康复外科至关重要。

为了术前尽量保证患者条件的均一性，术前我们除了严格按照剔除条件剔除不符合的入组条件的患者外，我们对四组患者的手术前的一般条件作了较为详细的比较。四组患者的年龄，性别、体重，身高、BMI指数及生理学和手术严重度评分（POSSUM）中的Ps生理学评分部分等资料的比较差异均无统计学意义（P>0.05）。研究表明手术时间、术中失血量是决定术后胰岛素抵抗的独立相关因素之一。也有研究认为影响胰岛素抵抗指数波动幅度的手术因素主要包括手术大小和术中出血情况。一般认为，手术创伤越大，术后IR越严重。目前应用于临床的患者评分系统较多，但对术中情况有做评价的很少。自1991年POSSUM评分系统被提出以来，已经得到国内外广泛采用，已被多项研究证明其对评估外科手术风险有着良好的稳定性及可靠性。OSS评分中包含的手术类型、手术创伤程度、失血量、手术次数、腹腔污染程度和肿瘤转移情况等6个手术侵袭度指标，涵盖了手术评估需要的绝大多数因素，用于横向比较入组患者手术情况，尽量保持手术条件相对均一性，提供可良好的帮助。为术后胰岛素抵抗的研究工作打下了基础。表2中本试验分别对四组术中情况分别进行了比较，OSS手术侵袭度评分、手术时间、切口长度、失血量四组差异均无统计学意义（P>0.05）。表明四组患者在术前一般条件，术中情况均能较好的保持均一性。

胰岛素抵抗是从什么时候开始的，什么时候达到胰岛素抵抗高峰，目前一般研究认为麻醉开始或术后两小时即可开始出现胰岛素抵抗状态，24h内达到高峰，2～5d内快速恢复。如不发生手术并发症，一般2～3周可完全恢复。本研究中，四组患者胰岛素抵抗指数，与术前比较，术后当天、术后1d、术后3d均存在明显差异。表明手术应激对患者均可造成胰岛素抵抗状态。术后第7天与术前相比差异无统计学意义，即术后7d左右多数患者胰岛素抵抗趋于恢复状态。糖预处理组，强化治疗组与空白组的对比中，术后当天、术后1d、术后3d胰岛素抵抗指数与空白组有明显差异。其升高程度明显较无干预的空白组低。表明同多数研究—样，术前，术后积极的干预措施能有效降低胰岛素抵抗。联合治疗组与其他三组比较，术后当天、术后第1天及术后第3天胰岛素抵抗指数与其他三组相比明显偏低（P<0.05）。即在手术前后的处理过程中，将术前的糖预处理与术后强化治疗联合的起来，较单一一种方式处理，能明显改善患者胰岛素抵抗状态，术后第7d，胰岛素抵抗指数与前三组比较，差异无统计学意义（P>0.05）。表明多数患者不论有无积极的处理措施，都能在术后5～7d左右，恢复到术前血糖代谢水平。

随着传统的围手术期处理方法和外科新技术的不断革新进步，术后并发症的发生率及死亡率也在不断下降，但早前的统计研究表明，大的腹部手术后并发症的发生率仍然高达15%-40%左右。这份数据与现在时隔较长，目前对于大的腹部手术后并发症的发生率缺乏大规模，多中心的研究，但减少术后并发症的发生率始终是外科研究的重中之重。在本研究中肠鸣音恢复时间得分与空白对照组比较差异有统计学意义（P<0.05），与其他两组比较差异无统计学意义（P>0.05），但术后排气时间，与术后并发症发生率明显少于其他三组，差异有统计学意义（P<0.05）。值得注意的是糖预处理组与胰岛素强化治疗组各时间点各项数据比较差异均无统计学意义（P>0.05）。显示这两种处理方式在单独处理围手术期患者时，对血糖代谢的影响及预后，效果可能差别不大。当然由于受到病例数的限制，两组间比较的结论存在局限性，确实结论需要更多病例及多中心的研究。

尽管在临床中我们已经积极避免发生偶发低血糖的问题，但在强化治疗组及联合治疗组中均出现的1例医源性低血糖问题。有研究认为IIT治疗患者发生医源性低血糖事件的比例明显高于传统方法。对于胰岛素强化治疗到底的而是利大于弊，还是弊大于利。Van den Berghe早在2006的试验中，对外科ICU大宗患者的数据进行了综合比较分析，得出结论，胰岛素强化治疗还是利大于弊的，虽然较传统治疗胰岛素强化治疗确实更容易发生医源性低血糖问题，但对于降低患者人群的死亡率却有积极意义，医源性低血糖事件所产生的风险比预先想象的要小。联合治疗和IIT治疗均可能偶发低血糖问题，且联合治疗组及IIT组血糖控制范围为4.4-6.1mmol/L，在这样低水平控制血糖长时间，如监测力度不够，极容易发生偶发低血糖事件。长期持续低血糖，则可对脑神经系统产生永久性损害，后果相当严重。目前外科临床中除加强临床观察及多次复测指尖血糖外，预防方案较少，特别是对无症状性低血糖的发生，值得临床医生加强警惕。实时动态血糖监测系统的联合监测可能是未来临床普及的方向。

综上所述，联合术前糖预处理及术后的胰岛素强化治疗处理围手术期患者，较单独应用单一方法更能收到减轻围手术期胰岛素抵抗的目的，且对加快术后排气及减少术后并发症有一定疗效。但仍需要警惕偶发低血糖问题。