小胶质细胞与缺血缺氧性脑损伤关系的研究进展

[摘要] 小胶质细胞是中枢神经系统的主要免疫细胞，其介导的炎性反应在缺血缺氧性脑损伤中起着重要的作用。缺血性卒中是脑血管病的常见类型，现有的治疗手段不能获得满意的临床疗效，因此研究小胶质细胞的作用机制对缺血性卒中的治疗具有重要意义。本文就近年来国内外关于小胶质细胞活化及其对缺血缺氧性脑损伤的作用、相关药物治疗等研究展开综述，为缺血性卒中的治疗提供新思路。

[关键词] 小胶质细胞;缺血缺氧性脑损伤;炎性反应;药物治疗

[中图分类号] R743          [文献标识码] A          [文章编号] 1673-7210（2019）03（c）-0038-05

[Abstract] Microglia cells is the main immune cells in the central nervous system， which induced inflammatory response plays an important role in ischemic-hypoxic brain injury. Ischemic stroke is a common type of cerebrovascular disease， and the existing treatment methods cannot achieve satisfactory clinical efficacy. Therefore， the study on the mechanism of action of microglia cells is of great significance for the treatment of ischemic stroke. In this paper， recent studies on microglia activation and its effect on ischemic and hypoxic brain injury and related drug therapy at home and abroad were reviewed， providing new ideas for the treatment of ischemic stroke.

[Key words] Microglial cells; Hypoxic-ischemic brain damage; Inflammatory response; Pharmaceutical drug

缺血性卒中是脑血管病最主要的类型，具有高发病率、高致残率、高死亡率的特点，已在我国造成严重的公共卫生问题。炎性反应在缺血缺氧性脑损伤中起着重要的作用，而抑制炎性反应可改善神经功能结局。小胶质细胞是中枢神经系统中的主要免疫细胞，在中枢神经系统发育、维护和修复中起着至关重要的作用。其数量较少，占神经胶质细胞总数的5%～20%，但分布广泛。生理情况下，小胶质细胞一般处于静息状态，被激活后可转变为M1型和M2型。M1型属于经典激活型，M2型为选择激活型。M1型和M2型产生的病理生理作用不同，M1型小胶质细胞抑制神经新生，并加重神经损伤;M2型在大脑恢复过程中起促进作用，包括神经发生、轴突再生、血管生成、少突胶质细胞前体细胞生成和髓鞘再生等[1]。

1 小胶质细胞的活化

1.1 小胶质细胞的活化及调控

生理状态下，小胶质细胞处于静止状态;在组织损伤或病原体入侵时，小胶质细胞活化为阿米巴样，细胞体积增大，具有很强的吞噬功能;当损伤痊愈后又恢复为静息状态。但在正常环境中，未成熟的小胶质细胞能表达诱导型一氧化氮合酶（iNOS），表明其存在一定程度的激活。脂多糖（LPS）和γ干扰素（IFN-γ）诱导M1型小胶质细胞产生促炎性细胞因子，白细胞介素-4（IL-4）和/或IL-13诱导M2型产生抗炎性细胞因子[1-2]。

Th1细胞分泌的IFN-γ在M1型分化中起着重要的作用。通过JAK1/JAK2信号通路，IFN-γ激活信号转导和转录激活因子-1（STAT-1），增加促炎性细胞因子如肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、IL-1β、IL-12、IL-23、趋化因子、活性氧和NO等的产生[3]。激活M1的另一条途径由LPS或通过Toll-样受体4（TLR4）激活的损伤相关分子模式（DAMP）介导，随后形成“激活复合物”。这些复合物反过来调节M1细胞分泌炎症介质和细胞表面标志物（MHC-Ⅱ、CD86等）[3]。Th2细胞分泌的细胞因子如IL-4、IL-13通过激活STAT-6促进M2型小胶质细胞表达。另外，激活的PI3K/Akt/mTOR信號通路也会导致静止状态的小胶质细胞向M2型转化[4]。

MAPK信号通路在小胶质细胞激活中起着重要的作用，通过这个信号通路，4-酮戊二酸抑制谷氨酸的释放和神经毒性的兴奋刺激，也可抑制脑缺血灶中M1型小胶质细胞激活[5]。Notch信号通路通过TLR4/Myd88/TRAF6/NF-κB信号通路激活小胶质细胞，加重脑组织损伤[6]。高渗盐水通过阻断Notch信号通路减少活化的小胶质细胞中NF-κB的生成，进而抑制促炎性细胞因子的释放。

1.2 小胶质细胞活化的时间顺序

小胶质细胞与缺血缺氧性脑损伤炎性反应密切相关，在脑缺血缺氧炎性反应中小胶质细胞被激活，但小胶质细胞激活表型有一定的时间特性。小胶质细胞和招募的巨噬细胞在脑梗死早期主要表现为M2型，随后逐渐转变为M1型，这在缺血半暗带尤为明显[7]。这种极化与脑组织损伤时间、缺血损伤程度、发生在灰质还是白质有关[1，7]。

2 小胶质细胞对缺血缺氧性脑损伤的促进作用