Survivin基因的表达及意义

【中图分类号】R735 【文献标识码】A 【文章编号】1004-7484（2012）08-0408-01

Survivin是凋亡抑制因子家族中的重要成员，在调节细胞分裂、细胞应激反应、细胞周期检查点、组织模式、细胞因子激活和不同的细胞信号通路的激活中起关键作用[1]，具有不同于家族其他成员的独特性质和结构，被认为是迄今发现的最强的凋亡抑制因子。1997年耶鲁大学的Ambrosini等利用效应细胞蛋白酶受体cDNA在人类基因组库的杂交筛选中克隆出Survivin，其基因定位于17Q25[2]，编码142个氨基酸，分子量为16.3 KD，含有4个外显子和3个内含子。Survivin通过多种途径促进肿瘤形成与进展：(1)Survivin可竞争CDK4，因Survivin对CDK4的竞争力强于pl6，导致CDK4被活化，进而使细胞从G1期向S转化，最终造成细胞的无限制生长；(2)Survivin可增加血管生成素I的表达，从而促进毛细血管网的形成和内皮细胞的增生；(3)Survivin还可以表达于G2/M期，以周期调节方式和对纺锤体微管作用，促使细胞异常有丝分裂，以克服凋亡；(4)Survivin抑制线粒体细胞色素C的释放以达到直接或间接抑制凋亡下游效应分子Caspase-3和Caspase-7，最终促进肿瘤进展[3]。

在人的生长发育过程中，Survivin在胚胎组织中高表达，这有利于胚胎和胎儿组织内环境稳定及分化，在成人分化成熟的组织中不表达(仅在胸腺和肠黏膜上皮中少量表达)，而特异性表达于恶性肿瘤组织[4]。在生理状态下，细胞正常凋亡清除了体内衰老和异常的细胞，有利于保持体内组织的动态平衡。在肿瘤发生的早期，各种因素导致凋亡抑制，不仅有利于细胞的增殖，还有利于异常基因细胞的进一步积聚，促使组织向恶性转化，从而有助于肿瘤进展[2]。Survivin与bcl-2相似，其基因的表达在肿瘤中直接或间接地抑制了细胞的凋亡。由于Survivin可致细胞异常增生和抗凋亡的功能，导致细胞无限制的生长及细胞分裂异常，从而引起癌细胞无限制的增殖，最终导致原发肿瘤对相连接组织的侵犯和癌灶的远处转移；同时Survivin的异常表达还能促进肿瘤新生血管、淋巴管的形成，这些因素直接导致Survivin阳性表达高的患者相对于表达低的患者生存率降低[3]。

Survivin在大多数常见肿瘤组织中均异常高表达，如在妇科肿瘤中，Survivin基因在卵巢癌和葡萄胎中尤其活跃[5]；而其在溃疡型胃癌中的阳性表达要明显高于无癌前病变的胃溃疡[1]。Survivin的表达与肿瘤的病理分级和病理类型有密切的关系，与肿瘤组织分化程度、浸润深度、淋巴结转移、分期和远处转移有关，疾病的分期越晚、恶性程度越高，Survivin的阳性表达率越高。这种在正常组织和增生组织不表达或少量表达，而在肿瘤组织中过度表达的特点说明，Survivin基因可能是在癌前病变或者肿瘤发生早期阶段被激活，并开始表达。Survivin在肿瘤组织中过表达，抑制细胞的正常凋亡，延长肿瘤细胞的生存期，增加恶性肿瘤的生长速度，提示Survivin基因的激活参与了肿瘤的发生与发展[2]。亦有研究显示，Survivin基因的异常表达可以使肿瘤细胞对化疗与放疗的抵抗性增强、敏感性降低。因此，在临床上可以根据这种基因的表达率帮助判断疾病的分期和类型，对肿瘤的基因诊断、基因治疗亦有重要意义。

癌症的最佳治疗方式就是建立一个有效的平衡，杀灭肿瘤细胞的同时能尽可能降低药物对机体的影响，并能有效抑制肿瘤细胞生长。这就需要一个抑制癌细胞生长依赖的分子靶点，而Survivin就具有这样良好的靶点。新近发现的一个新的强有力的Survivin抑制剂SPC3042比其他反义药物靶向抗癌药抑制Survivin mRNA更强效、更稳定，通过下调Survivin和原癌基因bc1-2从而使细胞周期停止，显著地促进细胞凋亡。体内和体外试验均证实SPC3042可以使紫杉醇治疗前列腺癌的敏感性增加[6]。由于基因组技术和蛋白组技术的进一步发展，RNA干扰技术发展迅速，它是将特异性同源双链RNA(dsRNA)导入到细胞内，促使特定mRNA片段降解，导致相应蛋白质无法合成，从而达到基因沉默，关闭特定基因的目的，目前已有采用siRNA技术剔除Survivin的表达可增强肿瘤对化疗药物敏感性的报道[6]。又因为Survivin的生物学特性具有良好的免疫原性，因此，关于Survivn在免疫治疗应用的研究相继出现，它是指构成Survivin重组质粒并在原核系统中表达，获取高纯度的重组人Survivin蛋白分子，免疫豚鼠制备抗Survivin特异性抗体，抗Survivin的抗体可特异性地识别肿瘤组织中的Survivin蛋白[4]。此外，针对Survivin的靶点研究的主要方法还有采用反义寡核苷酸、酶活性RNA、显性负突变体及小分子抑制剂等[6]。Survivin的靶向治疗研究有效抑制Survivin基因的过表达，增加肿瘤组织的凋亡和抑制细胞的增殖，将有望成为今后瘤基因治疗新的领域[4]。

参考文献：

[1] 王华，王志红，赵敏. Survivin表达对良、恶性胃溃疡鉴别的临床意义[J]. 实用医学杂志. 2012，28(6)：923-925.

[2] 王昌亮，郑春辉，王在国. Survivin在乳腺癌中的表达及意义[J]. 中国肿瘤外科杂志. 2012，4(1)：56-57.

[3] 肖大旺，陈斌. Survivin与Caspase-3在乳腺癌中的研究进展[J].中外医学研究. 2012，10(2)：152-153.

[4] 杨洁，李晓江，赵留芳，等. 抗凋亡基因Survivin在分化型甲状腺癌中的表达及临床意义[J]. 昆明医学院学报. 2011，32(10)：27-31.

[5] 朱巧英．卵巢上皮性肿瘤中PTEN和Survivin的表达及意义[J]．实用医学杂志，2009，25(18)：3009-3010.

[6] 蔡贤福，何卫阳，肖明朝. Survivin特性及其在抗肿瘤中的应用[J]. 医学综述. 2012，18(3)：362-365.