血友病合并骨折围手术期凝血因子替代治疗

[摘要] 目的 探讨血友病合并骨折围手术期凝血因子替代治疗方法与安全性。方法 5例合并骨折的血友病患者在血液内科的配合下，对患者实施手术治疗骨折，平均随访9个月。根据《血友病诊断与治疗中国专家共识》，围术期行凝血因子Ⅷ和Ⅸ活性水平监测，进行因子Ⅷ（冻干人凝血因子Ⅷ）或因子Ⅸ（凝血酶原复合物）的替代治疗。结果 本组5例血友病患者，围手术期应用凝血因子进行常规替代治疗，均安全度过围手术期，术中、术后无血肿、感染。但有一例股骨干骨折钢板固定后术后4个月再次骨折，经保守治疗骨愈合。 结论 凝血因子的替代治疗和凝血因子水平监测是保证血友病合并骨折手术治疗成功的关键。

[关键词] 血友病；骨折；凝血因子；替代治疗

[中图分类号] R687 [文献标识码] B [文章编号] 1673-9701（2014）26-0153-03

血友病是一种X染色体连锁的隐形遗传性出血性疾病，可分为血友病A和血友病B，在男性人群中血友病A的发病率约为1/5000，血友病B的发病率约为1/25 000。患者终身具有轻微外伤后较长时间的出血倾向及自发性出血倾向，尤其合并外伤或手术后出现延迟性出血导致患者局部切口渗出多及血肿形成，易出现感染等并发症，严重时切口经久不愈、失血性休克[1]。故血友病合并骨折手术治疗较为棘手。我科在血液内科协助下进行围术期积极的凝血因子替代治疗，自2010年3月～2013年11月以来共收治5例血友病合并骨折患者进行手术治疗，使其安全度过围手术期，取得了满意疗效，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

本组共5例，均为男性，平均年龄20.4岁（9～32岁）。受伤原因：车祸伤1例，摔伤4例；骨折部位：股骨干骨折3例，股骨髁上骨折1例，髌骨骨折1例。随访时间平均9个月。依据血友病诊断标准：血友病A（血浆凝血因子Ⅷ活性低于正常）4例，血友病B（血浆凝血因子Ⅸ活性低于正常）1例；严重程度分型：无重型病例（ 凝血因子水平<1%），中间型（凝血因子水平1%～5%）3例，轻型2例（凝血因子水平>5%）。

1.2 骨折治疗方法

3例股骨干骨折行切开复位钢板内固定术，其中1例术后4个月钢板断裂，骨折断端无明显移位。支具外固定后顺利出院。1例股骨髁上骨折行有限切开克氏针内固定术，1例髌骨骨折行克氏针张力带内固定术。

1.3 凝血因子替代治疗方案

围手术期凝血因子替代治疗是将人工合成凝血因子Ⅷ或Ⅸ在围术期补充到患者体内，使患者血浆凝血因子浓度达到止血水平，顺利安全度过围术期。根据2010年《血友病诊断和治疗的专家共识》指导原则，对5例骨折合并血友病患者根据凝血因子缺乏类型及程度在围手术期应用凝血因子替代治疗，均安全度过围手术期，无术后局部明显渗血及血肿形成。凝血因子替代治疗剂量按照以下方法计算：FⅧ首次需要量=（需要达到的FⅧ浓度-患者基础FⅧ浓度）×体重（kg）×0.5；在首剂给予之后每8～12小时输注首剂一半。FⅨ首次需要量=（需要达到的FⅨ浓度-患者基础FⅨ浓度）×体重（kg）；在首剂给予之后每12～24小时输注首剂一半。随术后时间延长而补充血浆凝血因子FⅧ或Ⅸ剂量及频率适度调整，具体过程见表1。4例A型血友病患者应用冻干人凝血因子Ⅷ，1例B型血友病的患者，治疗采用凝血酶原复合物。

2 结果

5例骨折患者术前均有明确血友病病史，术后无明显血肿形成及继发感染，并于术后14 d切口顺利拆线。4例患者治疗进展顺利，随访过程中无迟发型感染、内固定松动断裂等并发症，10～16周后骨折处骨痂愈合。但1例股骨干骨折患者术后16周钢板断裂，骨折断端无明显移位。但大腿肿胀、骨折断端渗血增加，血肿形成，再次入院行凝血因子替代治疗，同时配合局部冰敷、制动，顺利出院。

3 讨论

3.1 血友病的分子结构及流行病学

FⅧ基因定位于Xq28，基因全长186 kb，由26个外显子、25个内含子组成。其mRNA长度大约7056 kb，编码2351个氨基酸，已发现缺失型（包括错义、无义及移码突变等）共46种以上。FⅨ基因定位于Xq27.l 基因全长约33.5 kb，由8个外显子、 7个内含子及其侧翼序列中的调控区所组成。mRNA全长2804 bp，FⅨ基因任意位置的缺陷引起蛋白结构功能和数量的改变，均可导致血友病的发生[2]。

血友病是一种缺乏因子Ⅷ或因子Ⅸ的X染色体连锁隐性遗传性出血性疾病，大规模的流行病学调查显示血友病的发病率为（15～20）/10万，无明显地区和种族差异[3]。1986～1989年全国24省、市的37个地区进行血友病患病率的调查，调查人数16 866 654人，总患病率2.73/10万（男性5.21/10万，女性0.06/10万）[4]。

3.2 血友病合并骨折的风险性

血友病是比较常见的遗传性出血性疾病，表现为自发性出血或轻微损伤后出血不止为特征，其致残率85%～90%，重型甚至可达93%～97%[6]。如果合并外伤致骨折，需要得到骨科医生及时处理，必要时需对应手术治疗。由于凝血因子缺乏所引起的凝血活酶生成障碍，易出现手术中出血较多，术后切口渗血不止，引起皮下血肿、肌肉及软组织血肿，继发伤口感染。如果术前病史被隐瞒或漏诊血友病诊断，凝血因子没有得到及时补充，术中及术后的急性大量失血也会导致失血性休克，甚至危及患者生命。

同时血友病患者有较高的骨折发病率，因为血友病患者惧怕活动受伤出血，活动量减少，肥胖，活动不灵活，肌肉功能差，关节运动受限。另一方面血友病可导致严重的骨质丢失，血友病患者继发于反复关节内血肿均可导致废用性骨质疏松，从而易于发生骨折[7]，所以血友病合并骨折的风险性较单纯骨折手术明显增高，临床处理比较棘手。

3.3 凝血因子替代治疗

多位学者临床证实：围术期间补充外源性凝血因子后，合并四肢骨折的血友病患者手术治疗骨折时并发症发生率已明显下降，重大手术的病死率已从25%降至5%[8]。临床研究表明，行外科大手术，血友病A患者中FⅧ浓度在术前应提高到正常范围（60%～100%），使Ⅷ浓度保持在25%～50%，病情稳定后逐渐减量，保持7～10 d或者至痊愈后停用。数据显示输入外源性FⅧ后使患者人体内Ⅷ浓度水平保持在大约20%就能预防术中及术后异常出血，如果患者需行大手术时为保证手术安全，推荐凝血因子浓度达到50%以上[9]。而对于血友病B，其治疗方案与血友病A相似，外源补充凝血因子（FⅨ）浓度术前达到60%～80%，术后维持大约30%为安全范围。根据2010年《血友病诊断和治疗的专家共识》指导原则建议外科大手术时血友病患者围术期使用血浆制品的剂量和疗程[10]，见表1，2011年《血友病诊断与治疗中国专家共识》又再次强调外科大手术时血友病患者围手术期使用血浆制品替代治疗方案[11]，见表2。我们应用血友病诊断和治疗的专家共识对5例骨折患者制定方案并顺利手术。外源性凝血因子的选择：血友病A首选FⅧ浓缩制剂或基因重组FⅧ，其次可以选择冷沉淀，因为冷沉淀中FⅧ因子含量低，成分复杂。血友病B首选FⅨ浓缩制剂或基因重组FⅨ，其次选用凝血酶原复合物或新鲜冰冻血浆[≤10 mL/（kg·次）]。部分血友病患者体内存在凝血因子抑制物，可根据血友病类型选用凝血酶原复合物（PCC）[12]。补充替代治疗剂量由中国专家共识提供了计算方法：FⅧ首次需要量=（需要达到的FⅧ浓度-患者基础FⅧ浓度）×体重（kg）×0.5；在首剂给予之后每8～12 h输注首剂一半。FⅨ首次需要量=（需要达到的FⅨ浓度-患者基础FⅨ浓度）×体重（kg）；在首剂给予之后每12～24 h输注首剂一半。所有补充外源性凝血因子措施均在手术前12 h开始，术中及术后间歇监测FⅧ或FⅨ浓度，根据浓度变化调整补充方案。

3.4 围手术期治疗与护理要点

①术前完善治疗方案，补充外源性凝血因子进程与手术计划同时进行，因为凝血因子代谢具有时效性。术中手术过程尽可能微创化，减少组织创伤，手术时间努力缩短，避免出血过多。术后切口冷敷、适度局部加压和患肢抬高。②如果患者出现疼痛，选用对乙酰氨基酚和（弱、强）阿片类药物，禁用阿司匹林和其他非甾体类抗炎药，减少对患者凝血系统的干扰。③物理治疗和康复训练，维持正常肌纤维长度，维持和增强肌肉力量，维持和改善关节活动范围。④ 注意引流量。

总之，血友病目前无根治方法，血友病合并骨折的风险性明显增高。通过对症处理及凝血因子替代治疗可使患者平稳度过围术期。

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（收稿日期：2014-04-14）