复发性多软骨炎22例临床分析

[摘要] 目的:提高对复发性多软骨炎的认识。方法:回顾性分析22例复发性多软骨炎患者的临床资料。结果:呼吸道受累15例(68%)、眼部受累15例(68%)、耳软骨炎14例(64%)、关节炎/关节痛共11例(50%)、鼻软骨炎10例(45%)、内耳受累9例(41%)、皮肤受累5例(23%)。实验室检查无特异性。呼吸道受累者喉镜检查可见声带水肿、喉管狭窄,支气管镜检查可见气管狭窄和软骨消失等表现。所有患者均接受糖皮质激素及免疫抑制剂治疗。10例呼吸道受累者自发病开始一直未完全缓解,其中3例接受气管切开术,2例接受气管内支架治疗。结论:复发性多软骨炎临床表现多样,易误诊,呼吸道受累比例高且预后差,糖皮质激素联合免疫抑制剂治疗有效,有呼吸道狭窄及塌陷者需辅以手术或介入治疗。

[关键词] 复发性多发性软骨炎; 回顾性研究; 临床表现; 诊断; 治疗

[中图分类号] R593.2; R453; R61[文献标识码] A[文章编号] 1671-7562(2010)01-0053-04

doi:10.3969/j.issn.1671-7562.2010.01.015

Clinical analysis of 22 patients with relapsing polychondritis

GENG Jie1, YE Shuang2, BAO Chun-de2

(1. Department of Rheumatology, Jiangsu Provincial Hospital of Integrated Traditional and Western Medicine, Nanjing 210028, China; 2. Department of Rheumatology, Renji Hospital in Shanghai, Shanghai 200001, China)

[Abstract] Objective: To enhance the understanding of relapsing polychondritis(RP). Methods: The clinical manifestations, diagnosis, and treatment of 22 patients with RP were retrospectively analyzed. Results: Sites involved included airway in 15 patients(68%), eyes in 15(68%), ear cartilages in 14(64%), joints in 11(50%), nasal cartilages in 10(45%), and inner ears in 9(41%), skin in 5(23%). Laboratory examination had no specificity. Laryngoscopy revealed vocal fold edema and laryngeal stenosis. Bronchoscopy showed stenosis of trachea and both main bronchi and destruction of tracheobronchial cartilage.All patients received corticosteroids and immunosuppressive drugs. 10 patients whose condition never inproved after regular therapy all had airway involvement.Among of them, 3 patients received tracheotomy and 2 patients received metallic stents for their tracheobronchial stenosis. Conclusions: The clinical manifestation in patients with RP is diversity and tendes to be misdiagnosed. Prevalence of airway involvement is not so low with a poor prognosis in patients with RP. Corticosteroids and immunosuppressive drugs are effective on RP. Patients with laryngotracheal stenosis and collapsed tracheobronchialwall should receive laryngostomy, tracheostomy or airway stenting to improve airway obstruction symptoms.

[Key words] relapsing polychondritis; retrospective studies; clinical manifestation; diagnosis; treatment

复发性多软骨炎(relapsing polychondritis, RP)是一种较少见的炎症破坏性疾病,其特点是软骨组织复发性退化性炎症,表现为耳、鼻、喉、气管、眼、关节、心脏瓣膜等器官及血管等结缔组织受累。RP临床表现各异,误诊率高。现对上海仁济医院近5年收治的22例复发性多软骨炎患者的临床资料进行回顾性研究,以提高对本病的认识。

1 临床资料

1.1 一般资料

通过医院住院病案检索系统检索2003年至2008年间上海仁济医院收治的RP患者,共检索到符合Damiani标准[1]的患者22例。其中男性8例(36%),女性14例(64%),男女比例为1∶1.75。发病时年龄15~68岁,平均43岁,其中<30岁者4例,30~60岁者15例,>60岁者3例。病程为7 d~13年,平均22个月。

1.2 临床表现

起病及病程中各系统受累情况依次为:呼吸道受累15例(68%)、眼部受累15例(68%)、耳软骨炎14例(64%)、关节炎/关节痛11例(50%)、鼻软骨炎10例(45%)、内耳受累共9例(41%)、皮肤受累共5例(23%)。见表1。

最常见的有呼吸道受累,共15例,临床表现有声嘶(3例,14%)、鼾音(1例,5%)、咽痛(3例,14%)、咽喉梗阻感(1例,5%)、喉中痰鸣(2例,9%)、咳嗽(4例,18%)、咳痰(1例,5%)、胸闷(5例,23%)、气喘(12例,55%)。眼部受累者亦有15例,症状有结膜炎11例(50%)、葡萄膜炎2例(9%)、视力下降2例(9%)。其次为耳、鼻软骨受累,耳软骨炎14例、鼻软骨炎10例,表现为耳廓、鼻软骨及骨连接处的红、肿、热、痛、压痛、变形。1例有鼻软骨受累者早期表现为反复副鼻窦炎。关节受累均为非侵蚀性关节炎,有少关节型(6例,27%)或多关节型(3例,14%),呈对称或不对称关节疼痛,常为游走性,关节可肿胀(6例,27%),关节受累部位有手关节(4例,18%)、腕关节(2例,9%)、肩关节(2例,9%)、肘关节(2例,9%)、膝关节(6例,27%)、踝关节(3例,14%)和足趾关节(3例,14%)。肋软骨连接受累者(4例,18%)时有胸痛和季肋处疼痛症状。内耳前庭功能受累时可出现听力下降(8例,36%),呈神经性或混合性耳聋等,其他有耳鸣(4例,18%)、眩晕(1例,5%)。皮肤受累共5例,临床表现有皮肤斑丘疹、结节样红斑、皮下硬结、多形红斑、白细胞破碎性血管炎、脂膜炎、口腔溃疡、脱发和皮肤变硬等。其它:心脏受累8例(36.7%),患者均无明显的临床表现,心脏彩超发现4例有少量心包积液,4例少量二尖瓣、三尖瓣返流,有5例心电图异常,其中房颤1例,不完全右束支传导阻滞1例,右房增大2例。

1.3 合并症与并发症

强直性脊柱炎(AS)1例,可疑系统性红斑狼疮(SLE)1例,脂膜炎1例,白细胞破碎性血管炎1例,乳腺癌1例,可疑骨髓增生异常综合征(MDS)1例,肾小管酸中毒1例,肾结石1例,伴发呼吸道感染7例,脑部感染1例。

1.4 辅助检查

血白细胞升高7例(32%),血红蛋白下降4例(18%),红细胞沉降率增加10例(45%),球蛋白升高10例(45%),抗B2-GP1(+)1例,RF(+)1例,同时有ANA(+)、抗RNA(+)、ds-DNA(+)1例。肺功能检查3例有2例异常,为阻塞性通气功能障碍。呼吸道CT检查14例中,气管狭窄8例,气管壁增厚8例,肺间质改变1例。喉镜检查2例皆有喉头水肿,其中1例在治疗后复查正常。6例行支气管镜检查,气管狭窄6例、软骨环消失1例、气管塌陷1例。2例声带黏膜病理示慢性炎症,其中1例伴不典型增生。无软骨病理检查。

1.5 诊断及误诊情况

22例患者确诊时间7 d~48个月,平均10个月。其中以耳软骨起病者7例,平均9个月;呼吸道起病者7例,平均6个月;鼻软骨起病者5例,平均9个月;皮肤受累起病者3例,平均18个月;关节软骨起病者2例,平均9个月;眼病起病者2例,平均5个月。仅有1例患者初诊时即获确诊。病程初期被误诊为呼吸道感染2例(9%)、支气管哮喘3例(14%)、肺结核感染1例(5%)、喉梗阻2例(9%)、副鼻窦炎1例(5%)、耳软骨炎4例(18%)、类风湿关节炎1例(5%)、眼炎4例(18%)、系统性血管炎2例(9%)、结节性红斑1例(5%)。1.6 治疗及预后

22例住院患者均联用激素及免疫抑制剂,激素的使用量在25~80 mg•d-1,使用免疫抑制剂AZA 8例、CSA 7例、MTX 7例、CTX 6例、HCQ或CQ 7例、氨苯砜5例、雷公藤2例、肿瘤坏死因子拮抗剂2例、霉酚酸酯1例、SASP1例(因合并AS)、秋水仙碱1例、反应停1例(有结节红斑者)。有10例呼吸道受累者自发病开始一直未完全缓解,其中3例接受气管切开术,2例接受气管内支架治疗。反复住院的7例患者中1例因合并MDS可能致反复感染住院,最终死于严重感染(肺部感染、霉菌性败血症、结核性脑炎),另外6例均为呼吸道受累者。其它患者在门诊随访,病情基本稳定。

2 讨论

复发性多软骨炎为临床少见疾病,1923年首次见于文献报道,称为“多软骨病”。1960年Pearson曾报道两例,并复习27篇文献后正式提出了“复发性多软骨炎”的名称。截至2001年,国外报道600多例,截至2003年我国大约报道240例[2]。

目前RP的病因及发病机制仍不明,多数学者认为是一种在一定的遗传易感性基础上有多种诱发因素刺激导致的自身免疫性疾病[3]:软骨基质受外伤、炎症、过敏等因素的影响暴露出抗原性,导致机体对软骨局部或有共同基质成分的组织如巩膜、葡萄膜、玻璃体、视神经内膜及束膜、主动脉中层和内层的结缔组织、心瓣膜、心肌肌纤维膜、气管黏膜下基底膜、关节滑膜和肾小球及肾小管基底膜等产生免疫反应。

RP临床表现复杂多样,其本质为软骨组织复发性退化性炎症,因受累部位不同而异,可伴有发热、乏力、消瘦等全身症状。从本组资料中可见,常见的受累部位有外耳、关节、喉气管、鼻软骨、眼部、皮肤等,可隐匿起病或骤然发病,病情可轻可重,呈间断性发作,逐渐加重,可累及多个部位。反复发作的无耳垂受累的耳廓软骨炎为RP相对独特的临床表现,其它表现多无特异性。系统损害中本组病例呼吸道受累者所占比例最大(68%),高于文献报道[4],可能与这些病例为住院患者,病情较重有关。RP累及呼吸道可有喉-气管-支气管狭窄、支气管扩张、肺炎、肺膨胀不全等表现[5],其中以气道软骨破坏导致气道狭窄最多见。一般呼吸道受累者病情重,治疗反应差,本组有15例呼吸道受累,1例喉头水肿在早期治疗后复查正常,但有10例自发病开始一直未完全缓解,其中3例接受气管切开术,2例接受气管内支架治疗。反复住院的7例RP患者中6例为呼吸道受累者。RP也可累及肾脏、心血管系统及神经系统[6]。RP肾脏受累表现有显微镜下血尿、蛋白尿或管型尿,可能同肾脏损害有关,也可因合并系统性血管炎引起,本研究中仅有肾小管酸中毒1例,肾结石1例,均为肾间质损害,与RP并存是纯属偶然还是有必然联系尚待进一步探讨。本组资料中有心脏累及,但病变较轻,文献报道中可有主动脉瓣关闭不全、大血管血栓形成、动脉瘤、血管炎,还可有心脏传导系统、心内膜及心包受累等病变,可致死亡。神经系统累及有中枢神经系统受损和周围神经受损的表现,但比较少见,本组资料中未见,仅有1例因合并脑部感染而出现神经系统症状。

与自身免疫性疾病并存是BP的特征之一。本组23%的患者并发自身免疫性疾病,其中AS 1例,可疑SLE 1例,脂膜炎1例,白细胞破碎性血管炎1例,可疑MDS 1例。此比例与唐福林等[7]报道的相似。

各项辅助检查中实验室检查无特异性,常有贫血、血沉加快、血白细胞升高、血球蛋白增加,可有类风湿因子、ANA、ANCA阳性,但有些患者为合并类风湿关节炎、SLE或系统性血管炎所致,曾有学者[8]认为Ⅱ型胶原抗体是确诊指标,但Nakamaru等[9]认为抗体检测只能作为有效的辅助检查,不能作为确诊依据。有呼吸道受累者肺功能检查基本都存在通气功能障碍,以阻塞性通气功能障碍更为突出[10]。胸部CT检查,尤其是高分辨螺旋CT、气道重建可见早期RP的气道壁密度增高伴弥漫性增厚,但不累及非软骨结构的气道后侧膜壁,晚期呼气末CT可见明显气道塌陷,此为RP特征性影像学表现。支气管镜检查能更直观地观察气道病变,早期表现为喉、气管、支气管结构肿胀变形,黏膜充血水肿,后期则表现为气道软骨环消失,管壁软化,管腔狭窄,但纤支镜检查有诱发突然窒息的危险。此外,RP都有发生在软骨和与软骨相关的结缔组织的广泛而具有潜在破坏性的炎症和退行性病变的病理基础。典型病理显示正常软骨组织嗜碱性消失、软骨细胞固缩、软骨周围多种炎症细胞(嗜中性粒细胞、淋巴细胞、浆细胞)浸润,最后软骨组织被肉芽组织替代、纤维化。在软骨纤维交界处和软骨膜血管壁,免疫荧光染色可能显示免疫球蛋白和C3的沉积。

RP因其间歇性发作、临床表现多样性且多无特异性及常与其它免疫病共存等特点使诊断及鉴别诊断具有挑战性。1976年McAdam提出RP的诊断标准,1979年Damiani和Levine[1]改良了McAdam标准以期能早期发现RP:(1) 双耳复发性软骨炎;(2) 非侵蚀性关节炎;(3) 鼻软骨炎;(4) 眼部炎症;(5) 喉和(或)气管软骨炎;(6) 耳蜗和(或)前庭功能受损;(7) 软骨组织活检证实有软骨炎或多软骨炎。凡具备上述临床表现3条以上,不需组织学证实;或1条以上临床表现,并经病理组织学证实;或病变累及2个或2个以上解剖部位,对糖皮质激素和氨苯砜治疗有效者,可确立诊断。本组病例中仅有1例初诊时获确诊,各部位受累起病者均有不同程度延误诊断。临床医生应引起重视,加强对本病的认识,对于反复上呼吸道感染、反复耳廓炎、不明原因的眼炎、不明原因的气管狭窄、多部位软骨炎等需高度怀疑RP,应详细询问病史和密切随访,必要时行软骨活检确诊,以免误诊漏诊。本病迄今尚无根治方法,治疗反应和病程的早晚、受累脏器的部位及多寡等因素有关。治疗方法包括药物、手术和介入。糖皮质激素为首选药物,可控制急性期症状、减少复发的频率及严重程度,若激素治疗无效或不耐受者,应给予环磷酰胺等免疫抑制剂,轻症者可使用氨苯砜。新近有报道用新型免疫抑制剂如来氟米特、霉酚酸酯以及生物制剂如抗CD4单克隆抗体、TNF-α拮抗剂、IL-受体拮抗剂等可治疗难治性RP病例[11-12],并有自身干细胞移植彻底缓解RP病例的报道[13]。有气管狭窄、塌陷者需予持续正压通气、气管切开、气管内支架植入术及外科手术使气道固定对外开放等辅助治疗。

本病呈慢性进行性过程,病程差别悬殊,难以准确判断预后。引起死亡的主要原因是感染、系统性血管炎和恶性病变。呼吸道受累者预后差,往往因气管广泛塌陷、喉头水肿、合并肺部感染、肺不张等而导致死亡,存活者也往往因治疗反应不佳而造成生存质量下降。早期诊断、及时治疗的患者往往预后较好。近年来随着治疗药物的更新、手术治疗的改进,RP的生存率明显提高,1986报道的5年生存率为74%,而1998年报道的8年生存率已达94%。

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