早期非小细胞肺癌切除术中淋巴结清扫的现状及研究进展

摘要：淋巴结转移是非小细胞肺癌（NSCLC）最主要的转移途径之一，术中淋巴结清扫程度及病理分期是影响患者预后的主要因素。因此，术中淋巴结清扫已成为标准肺癌手术的重要组成部分。但迄今为止，早期NSCLC手术中纵隔淋巴结清扫方式及范围尚未统一。本文就将目前早期NSCLC手术中淋巴结清扫的方式、范围的现状及研究进展进行综述。

关键词：肺肿瘤；淋巴结转移；淋巴结清扫

肺癌是我国最常见的恶性肿瘤之一，其中非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）约占肺癌85%，是我国人群死亡率上升最快的癌症，目前已经跃居我国恶性肿瘤的首位死亡原因[1，2]。其根治平均5年生存率仅为30%～50%，临床I期肺癌也只达到61%～70%[3，4]。目前认为，非小细胞肺癌外科治疗的适应症状包括I期、II期和部分可切除IIIa期[5，6]，但是临床I期肺癌的术中淋巴结清扫方式和范围存在一定争议。本文就将目前早期NSCLC手术中淋巴结清扫的方式、范围的现状及研究进展进行综述。

1 肺癌淋巴结的分区及转移规律

淋巴结转移是肺癌的最主要的转移途径之一，多沿肺内淋巴结转移至肺门、纵隔淋巴结，从而向远处进一步转移[7]。此外，亦有少部分肺癌患者存在跳跃式转移（即越过N1组淋巴结而直接转移至N2组淋巴结[8]）。Watanabe等[9]根据淋巴结引流特点，将纵隔淋巴结区划分为上纵隔和下纵隔。其中，右侧上纵隔淋区域包括第2、3、4组，右下纵隔区域包括第7、8、9组；左侧上纵隔区域包括2、3、4、5、6组，左下纵隔区域含第7、8、9组。

对NSCLC纵隔淋巴结转移状态的准确评估对于肺癌患者病理的临床分期以及相应的术后治疗方案的制定尤为重要，对于术后放疗靶区的制定也有十分重要的意义，对于T1期NSCLC更为明显。近年来，国内外学者进行了大量的研究以寻求不同肺叶、肿瘤大小、病理类型NSCLC的纵隔淋巴结转移规律。

不同肺叶的肺癌其纵隔淋巴结转移可能有一定的规律。Okada[10]和Naruke[11]认为肺癌纵隔淋巴结转移根据其引流特点具有一定的规律性，即上叶肺癌多转移至上纵隔，很少向下纵隔淋巴结转移；下叶肺癌一般先转移至隆突下淋巴结，然后再向上纵隔转移，隆突下淋巴结是各区域淋巴回流的交汇点，肺癌发生纵隔跨区域的淋巴结转移时常先累及隆突下淋巴结。此外，有报道左肺下叶癌可发生对侧纵隔淋巴结转移[12，13]。日本学者[14]针对不同肺叶的淋巴结的具体转移情况进行了回顾性分析，总结转移规律为：右上叶肺癌主要转移至3、4R区、叶间和肺门淋巴结，右肺中、下叶癌主要转移至7区、肺门和肺叶间淋巴结，左肺上叶癌主要转移至5区、肺门和肺叶间淋巴结，左肺下叶癌主要转移至7、8、9区、肺门和肺叶间淋巴结。其他学者[15，16]对于NSCLC原发部位与淋巴结转移的关系也有类似的报道。

肺肿瘤大小与淋巴结转移也有一定关系。蒋伟等[17]研究发现肿瘤直径≤3cm的肺癌患者中胸内淋巴结（包括肺门和纵隔淋巴结）的转移率可以高达14.2%。谢远财等[18]就直径≤3cm的周围型非小细胞肺癌进行研究，发现肿瘤直径在0～1cm、1～2cm和2～3cm时，其N2组淋巴结转移率分别为0%、10.5%和29.7%，提示肿瘤直径跟纵隔淋巴转移率成正相关。研究还发现上肺癌主要向上纵隔转移，下肺癌隆突下及上纵隔均可转移；左肺癌主要转移淋巴结站数为 第 5、6、7组，右肺癌主要主要至第5、6、7组，术中应重点清扫。

研究发现肺腺癌更易发生纵隔淋巴结转移。贾春讳等[19]研究发现腺癌发生纵隔淋巴结转移率高于其他类型原发非小细胞肺癌。Yuki等[20]研究发现肺腺癌比鳞癌更易发生纵隔淋巴结转移，即使直径≤2cm的腺癌也是如此。其他研究同样显示肺腺癌易引起纵隔淋巴结转移，而且其发生跳跃式淋巴结转移的比率也高于其他类型的肺肿瘤[21，22]。

2 肺癌淋巴结清扫方式的分类

目前肺癌术中淋巴结清扫方式及范围尚未达成共识，不同医疗中心对清扫方式的意见不尽统一，这也是导致临床结果不尽相同的重要原因。综合欧洲胸外科医师协会制定了肺癌手术的标准指南[23]以及各文献报道，将淋巴结清扫方式主要可分为如下5类：①根治性淋巴结清扫（extended lymph node dissection）：经颈部切口或者胸骨正中切口入路，需清除双侧纵隔及锁骨上淋巴结，由于该方式创伤大、 手术时间长， 已逐渐被抛弃；②系统性淋巴结清扫（systematic node dissection， SND）：系统性清除的范围包括肺叶间、肺门淋巴结，纵隔的所有淋巴结及其周围脂肪组织从而使周围解剖结构达到骨骼化，至少清除3站纵隔淋巴结，并且其中必须包含隆突下淋巴结；③选择性淋巴结活检（selected lymph node biopsy）：仅切取几个肉眼观察可疑淋巴结进行病理检查从而确定N 分期；④采样及系统性采样（sampling or systematic sampling）：采样是指根据术前影像学检查及手术中肉眼观察，切取可疑转移的淋巴结；系统性采样即外科医师根据术前影像学表现及其淋巴结转移规律，从而对特定组别淋巴结进行切除行病理检查；⑤选择性淋巴结清除术：又称肺叶特异性系统性淋巴结清扫（lobe-specific systematic node dissection），即根据肿瘤原发部位的不同，清除相应肺叶相应的肺内、肺门及纵隔区域内相对容易转移的淋巴结及周围组织，此种清除术近年来被一些学者提倡作为早期肺癌手术淋巴结清扫方式的理想选择[24～26]。

3 早期非小细胞肺癌淋巴结清扫方式

目前对于纵隔淋巴结清扫术主要有两类，一类是系统性淋巴结采样，另一类是系统性淋巴结清扫。多数研究认为系统性淋巴结清扫能够延长患者生存，这一点尤其在II期、IIIA期肺癌患者中更为明显，右侧病变的淋巴结清扫似乎更显示优势[27，28]。但早期NSCLC行纵隔淋巴结清扫是否能够改善生存尚存在一定争议。美国东部肿瘤协作组回顾分析研究（ECOG3590）表明系统性采样与系统性清扫在不同分期上同样有效，但系统性清扫能发现更多的N2患者，能提高右肺癌的生存率。2011年美国肿瘤外科协作组的一项最新前瞻性研究（Z0030），通过对比入组的1111例行纵隔淋巴结清扫或淋巴结采样的肺癌患者的结果提示：纵隔淋巴结采样组的5年无病生存率为68%，系统性淋巴结清扫组的5年无病生存率为69%，两者间无明显差异，两组对比局部复发率、区域复发率及远处转移率均无统计学意义，由此认为早期肺癌不能够从系统性淋巴结清扫术中获益[29]。Sugi等[30]研究也发现对于T1期NSCLC行系统性淋巴结清扫或淋巴结采样，两者5年生存率无明显差距，作者认为对于肿瘤直径<2cm的周围型肺癌可以不需要彻底行系统性淋巴结清扫。但是，我国学者认为美国肿瘤外科协作组的研究要求术中行淋巴结冰冻切片，对于纵隔淋巴结阴性的患者术中随机决定是行纵隔淋巴结清扫术还是淋巴结采样术，但在日常肺癌手术中常规行纵隔淋巴结冰冻切片是不现实的[31]。因此该项研究者也建议慎重行淋巴结采样术。另一些学者认为，肺癌术中行系统性淋巴结清扫能够得到更好的生存获益，其总的生存率和无病生存率获得提高，同时可以提供更精确的N分期，从而为术后的治疗提供可靠的依据。吴一龙等[32]通过320 例 I～Ⅲa 期 NSCLC 患者淋巴结清扫范围与术后长期生存率的前瞻性研究，结果显示，行系统性淋巴结清除术后，各期患者的5年生存率明显高于淋巴结取样组，提高了整组的长期生存率，I期肺癌患者术后生存率也明显提高，提示早期肺癌患者，更需要行纵隔淋巴结清扫。关于I期NSCLC非小细胞的淋巴结清扫的其他研究也提示即便是早期患者，淋巴结清扫数目与预后相关，淋巴结清扫的站数与肺癌预后相关，因为清扫淋巴结数目的不足可能导致肿瘤分期上的迁移，遗漏部分可能伴有肺内或者纵隔淋巴结的转移，以及常规病理检查未能及时发现的微转移。尽管早期肺癌可能无法从系统性淋巴结清扫中获益，但在无法实现术中淋巴结快速病理检查的情况下，仍建议对所有肺癌患者尽量行系统性淋巴结清扫术[33，34]。

选择性淋巴结清除术，根据原发肿瘤所在肺叶的不同清除特定区域内包含的淋巴结以及整块组织。这一手术方式既可避免了纵隔淋巴结取样时所遗漏部分的隐匿性纵隔淋巴结，又减少了纵隔淋巴结清扫程度，因而可缩短手术时间和减少术中及术后并发症，同时不影响患者术后总体生存率及无病生存率。近年来，国内外学者就早期肺癌手术中系统性纵隔淋巴结清扫与选择性纵隔淋巴结清扫进行了大量的对比研究。对于临床I期肺癌，有学者认为行肺叶特异性纵隔淋巴结清扫可以达到同系统性淋巴结清扫一样的临床疗效。Okada等[36]将临床I期肺癌患者分为两组，即肺叶特异性淋巴结清扫组（377例）和系统性淋巴结清扫组（358例）。该项研究结果显示，两种淋巴结清除方式的无病生存率和总生存率方面无明显差异；进一步多因素分析提示选择性淋巴结清扫方式对无病生存率无明显影响，两组术后相关局部复发率、肿瘤远处转移以及病死率无明显差异。有研究认为选择性淋巴结清扫与系统性淋巴结清扫相比，纵隔淋巴结阳性检出率相似，术后远 期生存率不亚于系统性淋巴结清扫，但手术时间以及术中出血量有明显减少，手术创伤更小，住院时间更短[36～39]。

目前认为，对早期NSCLC，尤其是T1a的NSCLC，选择性纵隔淋巴结清扫是可接受的清扫方式，而对于T1b或T2病例，系统性淋巴结采样是可以选择的，根据术中实时冰冻切片结果，决定是否行系统淋巴结清扫，但前提是需要快速而准确的术中冰冻检查作为保证，否则还是应选择行系统性淋巴结清扫术。虽然，我们至今没有更具说服力的大规模前瞻性随机对照研究的证据，但这并不意味着不需要尝试选择性淋巴结清扫术，对于部分I期NSCLC，为避免过度淋巴结清扫，也可以应用肺叶特异性淋巴结清扫或系统性淋巴结采样。相信随着肺癌外科治疗规范化、个体化趋势的发展，更有目的性、更为高效的淋巴结清扫方式会逐步应用于临床，从而为肺癌患者带来福音。

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编辑/赵恒德