地西他滨联合半量CAG方案治疗骨髓增生异常综合征及急性髓系白血病

【摘要】 目的：探讨地西他滨联合半量CAG方案治疗骨髓增生异常综合征（myelodysplastic syndromes， MDS）及急性髓系白血病（acute myelocytic leukemia， AML）的临床疗效及不良反应。方法：15例MDS及AML患者，给予地西他滨联合半量CAG方案治疗，观察疗效及不良反应。结果：7例完全缓解，3例部分缓解，总有效率66.7%（10/15），不良反应主要为骨髓抑制及继发感染，Ⅲ～Ⅳ度骨髓抑制的发生率为80.0%（12/15），感染发生率93.3%（14/15）。结论：地西他滨联合半量CAG方案可以有效治疗MDS及AML，不良反应轻，患者耐受性好。

【关键词】 地西他滨； CAG方案； 骨髓增生异常综合征； 急性髓系白血病

Clinical Research of Patients with Myelodysplastic Syndromes and Acute Myeloid Leukemia Treated by Decitabine with Half Quantity of CAG/CAO Hai-wu， WANG Zhi， ZHAO Xiao-hong， et al.//Medical Innovation of China，2014，11（31）：131-133

【Abstract】 Objective： To investigate clinical efficacy and side effects for the patients with myelodysplastic syndromes （MDS） and acute myeloid leukemia （AML） treated by decitabine with half quantity of CAG. Method： Fifteen cases of MDS and AML patients were given decitabine combined with half quantity of CAG and clinical efficacy and side effects were observed. Result： Seven patients achieved complete remission， three patients achieved partial remission and the total efficiency rate was 66.7%（10/15）. The main adverse reaction was bone marrow suppression and secondary infection. The incidence rate of grade Ⅲ-Ⅳ myelosuppression was 80.0%（12/15）， and the incidence rate of infection was 93.3%（14/15）. Conclusion： Decitabine combined with half quantity of CAG regiment can effectively treat MDS and AML and get low adverse reactions. Patients can well tolerate.

【Key words】 Decitabine； CAG； Myelodysplastic syndromes； Acute myeloid leukemia

First-author’s address：Wuxi NO.2 People’s Hospital of Nanjing Medical University， Wuxi 214002， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2014.31.045

地西他滨（decitabine， DAC）活性成分为5-氮杂-2’-脱氧胞苷酸，是一种胞嘧啶类似物，为特异的DNA甲基化转移酶（DNMT）抑制剂。研究发现，DAC经磷酸化后掺入DNA，然后DNA与DNMT共价结合，并不可逆地抑制DNMT的活性，可逆转DNA的甲基化过程，激活沉默失活的抑癌基因，诱导肿瘤细胞凋亡[1]。其最早发现于1964年，用于AML的治疗。2006年5月，美国FDA批准地西他滨用于MDS的治疗。本科应用地西他滨联合半量CAG（阿克拉霉素、阿糖胞苷和粒细胞集落刺激因子）治疗15例MDS及AML患者，现将其临床疗效及不良反应总结如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 研究对象回顾性分析2011年1月-2014年6月本院血液科收治的l5例MDS和AML患者，其中男9例，女6例，年龄56～81岁，中位年龄66岁，经骨髓形态学、免疫学、细胞遗传学、分子生物学明确诊断。MDS患者8例，其中5例为RAEB-I型，3例为RAEB-Ⅱ型；AML患者7例，其中AML-M1 1例，AML-M2 3例，AML-M4 1例，AML-M5 2例。患者中初诊13例，2例为复发。15例患者中，中危9例，高危6例。所有患者体力状态（ECOG）评分0～2分，无严重心肺疾病或肝肾功能不全。

1.2 治疗方法 15例患者均采用地西他滨联合半量CAG方案，具体方案为地西他滨（DAC）15 mg/m2，d1-5，静脉滴注，阿克拉霉素（Acla）10 mg d3-6，静脉滴注，阿糖胞苷（Ara-C）10 mg/m2，q12 h，d3-9皮下注射，粒细胞集落刺激因子（G-CSF）200 μg/m2/d，皮下注射，在第1次注射Ara-C前12 h给予，至最后一次注射Ara-C之前12 h停用，若WBC>20×109/L停用G-CSF。28 d为1个疗程。患者均住普通病房，粒细胞缺乏时住无菌层流床或病房，用阿克拉霉素前按1：10～20剂量比例静脉滴注右丙亚胺保护心脏，降低阿克拉霉素的心脏毒性。同时给予止吐、保肝药物，常规应用碳酸氢钠液、生理盐水交替漱口。当患者体温>38.5 ℃，送血、尿、痰培养，行X线、彩色超声、CT等检查，并予以抗感染治疗，骨髓抑制期，Hb<60 g/L时输注悬浮红细胞，PLT<20×109/L或有出血表现时输注血小板，并予造血细胞生长因子等支持治疗。

1.3 疗效和不良反应评价标准 根据参考文献[2]评价疗效，分为完全缓解（CR），部分缓解（PR），未缓解（NR）。CR+PR为总有效率（ORR）。不良反应按WHO化疗药物不良反应分级标准判断。

2 结果

2.1 疗效判定 15例患者中5例患者一疗程达CR，有2例PR患者相同方案再诱导化疗后达CR，总CR率46.7%，PR 3例（20.0%），NR 5例（33.3%），ORR为66.7%。见表1。

表1 15例患者临床特征及疗效

序号性别年龄（岁）病种危险度疗程疗效

1男72MDS-RAEB-I中危4CR

2女70AML-M5高危2PR

3男56MDS-RAEB-Ⅱ高危1NR

4男59MDS-RAEB-I中危2PR

5女66AML-M1高危1NR

6男62AML-M2中危4CR

7女65MDS-RAEB-I中危2CR

8女68MDS-RAEB-I中危5CR

9男61AML-M4中危2NR

10女81MDS-RAEB-Ⅱ高危2NR

11男77MDS-RAEB-Ⅱ高危3CR

12男68AML-M5高危1NR

13男63MDS-RAEB-I中危4CR

14女80AML-M2中危3PR

15男63AML-M2中危3CR

2.2 不良反应 不良反应主要为骨髓抑制及继发感染。中性粒细胞计数（ANC）<0.5×109/L持续时间为7～45 d，平均17 d，感染发生率为93.3%（14/15），4例发生肺部感染，2例发生败血症，经抗感染治疗后均好转。血小板计数（PLT）<20×109/L持续时间为9～35 d，平均23 d，1例颅内出血死亡。Ⅲ～Ⅳ度骨髓抑制的发生率为80.0%（12/15）。2例患者出现轻度肝功能异常，经用保肝药物治疗后肝功能很快恢复正常；未出现明显肾功能受损。

3 讨论

肿瘤抑制基因异常甲基化是引起包括骨髓增生异常综合征（MDS）在内的恶性肿瘤的一个重要因素，以地西他滨为代表的去甲基化药物在临床应用中取得一定疗效。地西他滨主要通过抑制DNA甲基转移酶使基因组中局部高甲基化CpG岛发生去甲基化，从而使抑癌基因重新活化，其具有双重作用机制：低浓度时在体内外均有去甲基化作用，能恢复沉默基因的表达并促进细胞分化；高浓度时则具有细胞毒作用[3]。临床试验表明，地西他滨治疗高危MDS，总反应率为30%～73%，完全缓解率为9%～37%。Klepfish A等[4]报道，地西他滨单药（20 mg/m2 d1-5，28 d为一疗程）治疗高危MDS，总反应率（ORR）为26%。Lübbert M等[5]用地西他滨单药作为一线治疗不适合诱导化疗的227例老年AML患者，总有效率为26%，中位总生存时间为5.5月，1年生存率为28%，反应率在伴预后不良核型患者中没有差别，主要毒性为血液学毒性。近年来全球在积极尝试应用地西他滨的联合方案，使临床疗效有所提高。Kirschbaum M等[6]报道，用组蛋白去乙酰胺酶抑制剂伏立诺他（Vorinostat）联合地西他滨治疗复发难治AML、初诊AML以及中高危MDS患者，具体方案为伏立诺他400 mg，d1-14，地西他滨20 mg/m2 d1-5，结果显示，反应率在复发难治AML、初诊AML和MDS中分别为15%、46%和60%，安全性和耐受性良好。

CAG预激方案临床广泛用于中高危MDS、老年AML患者的治疗，其疗效肯定，作用机制可能与药物诱导恶性细胞分化及凋亡有关[7]。日本学者Yamada K等[8]首先应用CAG方案治疗18例复发难治性AML，15例患者达CR，CR率达83.0%，骨髓抑制中度到重度，严重的非血液学毒性罕见，患者生活质量较好。于奇宁等[9]研究结果显示，CAG方案治疗高危MDS的总有效率为55.0%，主要不良反应轻微，经处理患者可耐受。

MDS和AML患者中，老年患者占有相当高比例，因脏器功能减退、基础疾病多、免疫功能低下等易发生严重感染，并容易继发器官功能衰竭，这些因素使得患者对化疗耐受性差，无法接受标准剂量化疗，容易发生致命的感染及出血[10-11]。本研究采用地西他滨联合半量CAG方案治疗MDS及AML患者，15例患者中，CR 7例， PR 3例，NR 5例，ORR为66.7%，与国内报道的疗效相当。不良反应的发生率较地西他滨单药要高，感染发生率93.3%。Ⅲ～Ⅳ度骨髓抑制的发生率为80.0%，轻度肝功能损害13.3%。虽然本试验病例数偏少，无法达到统计学意义，但为将来大样本临床试验研究提供依据。

参考文献

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（收稿日期：2014-07-31） （本文编辑：王宇）