IgG4检测在自身免疫性胰腺炎诊治中的应用进展

作者单位：122500 辽宁省朝阳市凌源市中心医院

通讯作者：李玉明

【摘要】 综述了IgG4在自身免疫性胰腺炎（Autoimmune Pancreatitis,AIP）的诊断和治疗中的临床应用进展。资料显示AIP患者血清IgG4水平明显升高，相应炎症组织中有IgG4+浆细胞浸润，治疗过程中血清IgG4水平下降及组织中大量IgG4+浆细胞浸润减少则治疗有效。治疗后血清IgG4水平再度升高且组织中IgG4+浆细胞再度浸润则预示复发且预后不良。研究认为，IgG4可作为AIP早期诊断的检测指标之一，动态监测血清IgG4水平及组织中IgG4+浆细胞浸润程度对AIP的疗效监测、复发预测及预后判断具有指导意义。

【关键词】 IgG4； 自身免疫性胰腺炎

AIP是与自身免疫损伤相关的慢性胰腺炎症，作为一个全新的临床疾病独立分型，受到越来越多的关注。争取早期诊断与治疗、预测复发与判断预后及提高诊治水平已成为近期基础研究和临床医师所关注的焦点【sup】［1］【/sup】。近年来，以IgG4 作为AIP早期诊断、疗效监测和预测复发的指标，在AIP诊治方面开辟了一条简便快捷、经济实用的新途径。

1 关于IgG4

IgG4 是免疫球蛋白IgG 的一个亚型，由浆细胞分泌，主要存在于血液中。血清中IgG4水平为0.07～0.64 g/L，占血清总 IgG的4.3%，可通过免疫散射比浊法进行检测。此外IgG4也存在于AIP患者胰腺的炎症组织中，通过免疫组化法可检测到大量浸润的IgG4+浆细胞。

2 关于AIP

2.1 定义及流行病学特征 AIP是一种自身免疫介导的胰腺慢性炎症，是慢性胰腺炎的特殊类型，目前确切的发病机理尚不清楚。由于机体免疫功能异常导致产生针对胰腺组织的自身免疫应答，造成胰腺组织的慢性炎症；因其 IgG4水平显著升高，又称为IgG4相关性胰腺炎。AIP的流行病学特征还不是很明确，多数文献报道，AIP在慢性胰腺炎（CP）中约占5%～6%，发病率为0.82每10万人；好发于中老年人，大部分患者年龄＞45岁，男性居多。50%的AIP患者伴有Ⅱ型糖尿病、60%的AIP患者同时合并其他自身免疫性疾病，如原发性胆汁性肝硬化、炎症性肠病等。目前，国内的有关资料较少。

2.2 AIP的实验室和影像学检查

2.2.1 实验室检查 患者常表现为轻中度腹痛、阻塞性黄疸、低热和体重减轻，但缺乏急性胰腺炎的严重腹痛症状【sup】［2］【/sup】。最常见的临床症状是阻塞性无痛性黄疸，这是因免疫活性细胞特别是IgG4+浆细胞、CD4+和CD8+T细胞的大量浸润，导致慢性炎症和纤维化造成胰胆管狭窄所致，也是AIP与其他类型的胰腺炎相区别的特征性症状。实验室检查有以下表现：（1）血清γ球蛋白及IgG尤其IgG4升高；（2）血清淀粉酶正常或升高；（3）淤胆性肝功能酶异常；（4）外周血嗜酸性粒细胞升高；（5）抗乳铁蛋白抗体（ALF）、抗碳酸酐酶-Ⅱ抗体（ACA-Ⅱ）、和抗核抗体（ANA）等自身抗体阳性；（6）血糖升高。血清IgG与γ球蛋白升高是AIP的特征性指标，阳性率约60%～70%。近年来IgG4 成为一个新的血清学检测指标，大多数AIP患者都能检测到IgG4的升高。Hamano等【sup】［3］【/sup】对20例AIP患者进行分析，血清 IgG4水平均明显升高，且激素治疗后IgG4显著下降，其准确性为97%、敏感性为95%、特异性为97%。

2.2.2 组织病理学检查 组织病理学检查具有重要价值。AIP的病理特点为胰腺肿大或淋巴细胞，主要为浆细胞浸润及胰腺组织纤维化，很少出现胰腺钙化，胰管结石或假性嚢肿。组织学特点是胰腺弥漫性浆细胞浸润、腺泡萎缩、组织间隙纤维化并可累及腹膜后胰周组织。免疫组化的表现主要为弥漫性浸润的细胞，主要包括IgG4+浆细胞和CD4+或CD8+T淋巴细胞。除胰腺外，胆管、淋巴结、唾液腺、胃肠黏膜、肝脏、肾脏等器官组织均可见IgG4+浆细胞浸润【sup】［4～8］【/sup】。

2.2.3 影像学检查 典型的AIP患者，超声波检查、CT和MRI均可表现为胰腺弥漫性肿大，呈腊肠样外观，胰周可有囊状低密度环，胰腺钙化及嚢肿少见，内镜逆行胰胆管造影（ERCP）表现为主胰管局灶性、节段性或弥漫性狭窄，呈指压痕，管壁不规则狭窄是AIP的特征性表现【sup】［9］【/sup】。

3 IgG4 检测在AIP诊治中的应用

3.1 IgG4在AIP的诊断及鉴别诊断中的意义

3.1.1 诊断 AIP尚无统一的诊断标准，但下列临床特征有助于AIP的诊断【sup】［10］【/sup】。（1）血清 IgG或 IgG4水平升高；（2）出现自身抗体；（3）胰腺弥漫性肿大；（4）内镜逆行胰胆管造影（ERCP）示主胰管不规则狭窄，或伴有胰腺胆管狭窄；（5）胰腺的纤维化并存在T淋巴细胞和IgG4+浆细胞浸润；（6）无症状或轻微症状，通常无急性胰腺炎发作；（7）钙化及嚢肿少见；（8）与其他自身免疫性疾病相伴；（9）皮质激素治疗有效。据上述临床资料，日本、韩国和美国分别推荐了AIP的诊断标准【sup】［11］【/sup】，都将 IgG4水平升高当作标准之一，可见血清中IgG或IgG4 升高在AIP诊断中有重要意义【sup】［8］【/sup】。研究发现血清IgG4在AIP的诊断中比IgG更敏感、更特异，没有IgG升高的AIP患者IgG4 也升高【sup】［12］【/sup】。Hamano等【sup】［3］【/sup】对20例AIP患者进行分析，血清IgG4水平均明显升高，其诊断AIP的准确性可达97%、敏感性95%、特异性为97%。Choi等【sup】［13］【/sup】研究了35例韩国AIP患者发现IgG4＞1.4 g/L时，诊断AIP的敏感性为73%，特异性为95%。此外，组织病理学查见大量IgG4阳性浆细胞浸润也有助于AIP的诊断。来自英国的Deheragoda 等【sup】［14］【/sup】报道，不管血清IgG4水平是否升高，AIP患者胰腺和相应的胰腺外组织中均有大量IgG4+浆细胞浸润。Kamisawa等【sup】［15,16］【/sup】认为经胃镜活检发现胃黏膜有大量IgG4+浆细胞浸润或活检主胰管发现大量IgG4+浆细胞浸润均可辅助诊断AIP。当血清 IgG4 水平未升高时，免疫组化染色查见胰腺和相应的胰腺外组织中大量IgG4+浆细胞浸润是诊断AIP的重要指标，这也是诊断AIP的一个重大进展【sup】［17］【/sup】。

3.1.2 鉴别诊断 AIP应与多种疾病尤其是胰腺癌和慢性酒精性胰腺炎等鉴别，IgG4可在这方面发挥重要作用。Hirano等【sup】［18］【/sup】报道，血清IgG4在94% 的AIP患者中升高（＞1.35 g/L） 而在其他胰腺或胆道疾病中除原发性胆汁性肝硬化有升高外 （36%），全都处于正常范围。Ghciale等【sup】［19］【/sup】研究了45例AIP患者和135例胰腺癌患者的IgG4水平，以1.4 g/L为临界值时发现敏感性、特异性和阳性预测值分别为76%、93%和36%；而以2.8 g/L为临界值时敏感性、特异性和阳性预测值分别为53%、99%和75%。虽然也有10% 的胰腺癌患者血清IgG4升高，但只有1%的＞2.8 g/L。Raina等【sup】［20］【/sup】的研究也发现约7%的胰腺癌患者血清IgG4＞1.35 g/L。上述文献报道均证实了在胰腺癌患者中血清IgG升高并不普遍（10%），通常＜2.8 g/L。在病理检查方面病损组织中IgG4+浆细胞的大量浸润是AIP的特征性改变，在与胰腺癌或其他胰腺疾病的鉴别诊断中也是非常有价值的。Zhang等【sup】［21］【/sup】曾报道，29例AIP患者中72%（21例）病损组织中可见中等或大量（＞10/HPF） IgG4+浆细胞浸润，而9例慢性酒精性胰腺炎患者中仅1例、25例胰腺癌患者中仅3例有此表现。

3.2 IgG4 在AIP治疗监测中的意义 部分AIP患者不经治疗可自行缓解，绝大多数患者无须给予针对急性胰腺炎的治疗。普遍认为AIP的治疗首选为糖皮质激素。口服激素治疗对临床症状的缓解、影像学及实验室检查的改善均有效。影像学检查可见胰胆管狭窄减轻或好转；实验室检查可见血清IgG4 恢复正常；组织病理学检查仅有少量或无IgG4+浆细胞浸润【sup】［15］【/sup】。这些反映出血清IgG4水平的降低可以作为AIP激素治疗有效性的评估指标。甚至有研究者按血清中IgG4 水平将AIP分为三型：IgG4＜1.35 g/L为自行缓解型AIP；1.35 g/L＜IgG4＜10 g/L 为激素治疗有效型AIP；IgG4＞10 g/L为难治型AIP【sup】［22］【/sup】。

3.3 IgG4在AIP的复发预测和预后判断中的意义

3.3.1 复发预测 AIP激素治疗效果显著，但仍存在复发。Ghazale 等【sup】［23］【/sup】报道停止激素治疗后约有53%的患者出现复发，手术治疗后复发率为44%；而Frulloni【sup】［24］【/sup】报道81例AIP中仅有15例复发（19%）。预测AIP复发尚无有效指标，但有文献报道激素治疗后血清IgG4出现升高是预测AIP复发的指标之一【sup】［25］【/sup】。

3.3.2 预后判断 由于病例较少，对AIP的认识时间较短，该病远期预后还不清楚，因绝大多数AIP经皮质激素治疗效果显著，故其预后取决于伴发疾病如其他自身免疫性疾病或糖尿病的严重程度，但是IgG4 水平评判预后效果明显。有文献报道AIP治疗后 IgG4水平不能恢复正常则极易复发且预后不良【sup】［22］【/sup】。Hirano 等【sup】［26］【/sup】分别分析了23例接受和19例未接受激素治疗的AIP患者的血清IgG4水平，发现接受激素治疗的患者中有6例（32%），19例未用激素治疗的患者中有16例（70%）的血清IgG4水平很高（＞2.8 g/L）,而这些患者的预后都不理想。此外有已诊断为AIP 的患者后来发生胰腺癌的报道【sup】［27,28］【/sup】，查其血清IgG4水平均很高。

综上所述，IgG4 检测在AIP诊治中具有重要的应用价值，可作为诊断、鉴别诊断及激素疗效评估、复发监测和预后判断的一个重要工具。虽然进展很大，但仍有很多值得进一步探讨的方面，需要以后更加深入的研究。

参 考 文 献

［1］ Chun-chia chen.Autoimmune pancreatitis and IgG4-related sclerosing disease:An emerging disease entity.J chin med assoc，2008,71（1）：20.

［2］ Silverman WB.Autoimmune pancreatitis:more common and important than we thought.Gastrointestinal endoscopy,2007,65（1）:109-110.

［3］ Hamano H,Kawa S,Horiuchi A,et al.High serum IgG4 concentrations in patients with sclerosing pancreatitis.N Engl J Med,2001,344（10）:732-738.

［4］ Hamano H,Kawa S,Uehara T,et al.Immunoglobulin G4-related lymphoplasmacytic sclerosing cholangitis that mimics infiltrating hilar cholangiocarcinoma:part of a spectrum of autoimmune pancreatitis.Gastrointest Endosc,2005,62（1）:152-157.

［5］ Shinji A,Sano K,Hamano H,et al.Autoimmune pancreatitis is closely associated with gastric ulcer presenting with abundant IgG4-bearing plasma cell infiltration.Gastrointest Endosc,2004,59（4）:506-511.

［6］ Umemura T, Zen Y, Hamano H, et al.Immunoglobin G4-hepatopathy: association of immunoglobin G4-bearing plasma cells in liver with autoimmune pancreatitis. Hepatology，2007，46:463-471.

［7］ Cornell LD, Chicano SL, Deshpande V, et al. Pseudotumors due to IgG4 immune-complex tubulointerstitial nephritis associated with autoimmune pancreatocentric disease. Am J Surg Pathol，2007，31:1586-1597.

［8］ Okazaki K,Uchida K,Ohan M,et al.Autoimmune-related pancreatitis is associated with autoantibodies and a TH1/TH2-type cellular immune response.Gastroententemlogy,2000,118（3）:573-581.

［9］ Petr Dite,Lvo Novotny,Jan Trna,et al.Autoimmune pancreatitis.Best practice&research clinical gastroenterology,2008,22（1）:131-143.

［10］ Okazaki K. Autoimmune pancreatitis-recent concept. Toxicology of the pancreas. Parviz M, editor. Target Organ Toxicology Series. Boca Raton, Florida: Taylor & Francis，2006：459-473.

［11］ Okazaki K,Uchida K,Fukui T.Recent advances in AIP:Concept,diagnosis and pathogenesis.J Gastroenterol,2008,43:409-418.

［12］ Kim KP,Kim MH,Somg MH,et al.Autoimmune chronic pancreatitis.Am J Gastroenterol，2004,99:1605-1616.

［13］ Choi EK, Kim MH, Lee TY, et al. The sensitivity and specificity of serum immunoglobulin G and immunoglobulin G4 levels in the diagnosis of autoimmune chronic pancreatitis: Korean experience.Pancreas，2007，35:156-161.

［14］ Deheragoda MG, Church NI, Rodriguez-Justo M, et al. The use of immunoglobuling4 immunostaining in diagnosing pancreatic and extrapancreatic involvement in autoimmune pancreatitis. Clin Gastroenterol Hepatol，2007，5:1229-1234.

［15］ Kamisawa T,Nakajima H,Egawa N,et al.Autoimmune pancreatitis can be confirmed with gastroscopy.Dig Dis Sci,2004,49（1）:155-156.

［16］ Kamisawa T,Egawa N,Nakajima H,et al.The usefulness of biopsying the major duodenal papilla to diagnose AIP:A prospective study using IgG4 -immunostaining.Gastrointestinal endoscopy,2006,63（5）:318.

［17］ Pannala R,Chari ST.Autoimmune pancreatitis.Current opinion in gastroenterology,2008,24:591-596.

［18］ Hirano K,Kawabe T,Yamamoto N,et al.Serum IgG4 concentration in pancreatic and biliary diseases.Clinica Chimica Acta,2006,367:181-184.

［19］ Ghciale A,Chari ST,Smyrk,TC,et al.Value of serum IgG4 in the diagnosis of autoimmune pancreatitis and in distinguishing it from pancreatic cancer.Am J Gastroenterol,2007,102:1646-1653.

［20］ Raina A, Krasinskas AM, Greer JB, et al. Serum immunoglobulin G fraction 4 levels in pancreatic cancer: elevations not associated with autoimmune pancreatitis. Arch Pathol Lab Med,2008，132:48-53.

［21］ Zhang L, Notohara K, Levy MJ, et al. IgG4-positive plasma cell infiltration in the diagnosis of autoimmune pancreatitis. Mod Pathol，2007，20:23-28.

［22］ Kubota K,Inamori M,Nakajima A.Three clinicpathological sub-types of autoimmune pancreatitis stratified by the duodenal papillary findings and the serum IgG4.Gastrointest Endosc,2008,67（5）:1608.

［23］ Ghazale A, Chari ST, Zhang L, et al.Immunoglobulin G4-associated cholangitis: clinical profile and response to therapy.Gastroenterology，2008，134:706-715.

［24］ Frulloni L,Scattolini C,Zamboni G,et al.Long term follow-up of autoimmune pancreatitis in Italy.AGA,Abstracts:s1317.

［25］ Neomal S,Sandanayake,Adrian R,et al.Azathioprine in the management of relapsing autoimmune pancreatitis/IgG4 sclerosing cholangitis.AGA Abstracts,72.

［26］ Hirano K, Tada M, Isayama H, et al. Long-term prognosis of autoimmune pancreatitis with and without corticosteroid treatment. Gut，2007，56:1719-1724.

［27］ Ghazale A, Chari S. Is autoimmune pancreatitis a risk factor for pancreatic cancer. Pancreas，2007，35:376.

［28］ Inoue H, Miyatani H, Sawada Y, Yoshida Y. A case of pancreas cancer with autoimmune pancreatitis.Pancreas，2006，33:208-209.

（收稿日期：2011-04-13）

（本文编辑：陈丹云）