低分子肝素治疗小儿难治性肾病综合征临床观察

摘 要 目的：观察低分子肝素(LMWH)治疗小儿难治性肾病综合征的疗效及安全性。方法：将60例小儿难治性肾病综合征患儿随机分为两组。对照组给予强的松加环磷酰胺。低分子肝素治疗组在上述治疗基础上加用LMWH 100U/kg，2次/日，皮下注射。结果：治疗2~4周后，观察LMWH组抗凝血酶原Ⅲ(AT-Ⅲ)，抗Xa因子活性明显升高；纤维蛋白元(FIB)明显下降：血浆白蛋白上升。结论：应用低分子肝素(LMWH)可作为小儿难治性肾病综合征治疗中的有效方法之一。

关键词 肾病综合征 低分子肝素

资料与方法

选择2001年1月~2005年5月我科病历资料完整的小儿难治性肾病60例。其中男38例，女22例；年龄3~11岁，平均年龄7岁。其中30例行肾活检。病例诊断分别为膜性肾病10例，局灶性阶段硬化性肾小球肾炎12例，系膜增生性肾小球肾炎13例。所有病例均符合高凝状态诊断指标^[1]。凝血酶原时间(PT)缩短>3秒，部分凝血活酶时间为(APTT)缩短>10秒，抗凝血酶原Ⅲ(AT-Ⅲ)活性≤0.70和D二聚体浓度>0.5mg/L。25例对照组给予强的松1.5~2mg/(kg·日)，根据需要部分病例加用免疫抑制剂环磷酰胺(CTX)治疗，每次8～10mg/(kg·日)，不使用抗凝类药物如肝素、低分子肝素、华法令等；治疗组35例在对照组用药治疗基础上加用低分子肝素100U/kg，皮下注射，2次/日，用2~4周，两组观察均在4周以上。将患儿尿常规，24小时蛋白定量、内生肌酐清除率(Ccr)，谷丙转氨酶(SGPT)、谷草转氨酶(SGOT)、血清总蛋白(TP)、白蛋白(ALB)、尿素氨(BUN)、肌酐(cr)、总肝固醇(TGH)、甘油三酯(TG)、高密度脂蛋白(HDL)、低密度脂蛋白(LDL)、血纤维蛋白原(FIB)、D二聚体、抗凝血酶原Ⅲ(AT-Ⅲ)、抗Xa因子活性作为观察指标，同时观察有无出血及过敏反应等。应用统计学处理，采用t检验处理资料，P<0.05为差异有显著性。

结 果

同一组治疗前后相比较：24小时尿蛋白定量，血胆固醇、低密度脂蛋白、尿素氮、肌酐均下降，血总蛋白、白蛋白明显回升；甘油三酯和高密度脂蛋白无差异。低分子肝素(LMWH)治疗组AT-III、抗Xa因子活性明显升高，FIB下降。对照组AT-III、抗Xa因子活性、FIB无明显变化。两组之间治疗前后变化比较，LMWH治疗组尿蛋白从治疗前(9.62±5.36)g降至治疗后(3.08±3.00)g；而对照组从(8.35±5.21)g降至治疗后(6.75±4.26)g。可见LMWH组尿蛋白下降程度明显大于对照组(P<0.01)；LMWH组白蛋白从治疗前的(23.08±7.14)g/L升至治疗后(33.11±6.80)g/L；而对照组白蛋白治疗前(20.45±7.01)g/L，治疗后(24.58±6.24)g/L，治疗组明显大于对照组(P<0.05)；AT-Ⅲ在LMWH组上升(127.0±91.4)mg/L，FIB下降(1.33±1.09)g/L。变化程度均显著高于对照组(P<0.01)。而血胳各项指标和BUN、Cr治疗前后两组间无明显差异。有4例患儿应用LMWH治疗期间曾出现注射部位皮下瘀点、瘀斑，但抗Xa因子活性及其他出凝血指标未见异常，同时未观察到其他不良反应及过敏反应。

讨 论

小儿肾病综合征主要表现为大量蛋白尿，低蛋白血症、高脂血症及严重水肿。目前已公认肾病综合征时存在高凝状态，且常并发各种深静脉血栓。随着糖皮质激素及强利尿剂的使用，这种并发症明显增多，不仅增加了治疗难度，而且严重者尚可危及生命，尤其难治性肾病，激素及其他免疫抑制剂的长期大量频繁使用，不仅治疗效果不理想，而且并发症如合并严重感染、电解质紊乱、肾功能衰竭、高血压脑病、生长发育障碍等发生率较高。因此人们正在探询各种抗凝治疗方法，配合传统治疗以达到治愈或缓解难治性肾病的目的。肾病综合征的高凝状态，主要由于体内大量蛋白质从尿中排出及肝脏代偿性合成增加，引起凝血，抗凝、纤溶系统成分改变及血小板功能紊乱所致。肾病综合征时凝血因子Ⅴ、Ⅵ、Ⅶ及纤维蛋白原不易从尿中丢失，却能随肝脏代偿性合成增加而增多，故血浆浓度增高。而抗凝因子和抗凝血酶(AT-Ⅲ)啰α-抗胰蛋白酶、抗凝血因子蛋白C(PC)及游离蛋白S(FPS)因子分子量较小，尿中丢失超过肝脏合成而血浆浓度下降，促进高凝状态发生。另外，纤溶酶原从尿中丢失过多，血浆浓度下降，纤溶酶生成不足以及血小板数目增加，粘附聚集率增加，都不同程度地促进了血栓形成。LMWH是通过化学解聚和酶解聚生成的肝素片段，其大小约相当于普通肝素的1/3，平均相对分子量约4000~6500，对于抗凝血酶抑制活化的凝血因子X(Xa)是强有力的催化剂。由于分子量小，生化和药理特性有所改善，因而比普通肝素具有若干优越性，内皮细胞和大多数血浆不会结合或中和LMWH。因此LMWH具有较长的血浆半衰期，在低剂量时有很好的生物利用度，从而在使用固定剂量时更能能预测其抗凝效果。这些特性可使LMWH能每天安全用1~2次而无需实验室检测。另一优点是LMWH对血小板功能的抑制作用较小，而且血管通透性减低，这也和其出血的不良反应小有关^[4]。

我科对35例小儿难治性肾病综合征加用了LMWH治疗，并与传统非抗凝治疗对照组相比较，结果发现同组患者治疗前后两组24小时尿蛋白定量，TCH、LDL、BUN、Cr均下降；TP、ALB明显回升，但组间治疗前后变化来看，LMWH治疗组尿蛋白下降程度明显大于对照组(P<0.05)；血脂各项指标及BUN、Cr在治疗前后两组无异常。说明两组NS患者在用糖皮质激素及免疫抑制剂治疗后都有不同程度缓解。但是LMWH组效果更为明显，提示LMWH可能通过改善高凝状态有利于糖皮质激素和免疫抑制剂发挥作用而增强临床疗效。肾功能及血脂变化可能仍取决于疾病本身，LMWH对其影响不大。另外LMWH在AT-Ⅲ升高、FIB下降程度方面有明显高于对照组(P<0.01)，而对照组治疗前后几乎没有变化。说明LMWH对提高血浆抗凝因子浓度，降低血液黏滞度，改善高凝状态方面具有明显作用。

参考文献

1 张靖莲.小儿原发性肾病综合征治疗.中国临床医生，2003，31(5)：20~22b

2 白永勤，穆莉芳.微小病变型肾病综合征发病机制新进展.中华现代儿科学杂志，2005