降糖药物的研究进展

[关键词] 糖尿病；治疗药物；研究进展；文献综述

[中图分类号]R977.1+5 [文献标识码]A [文章编号]1673-7210（2008）01（b）-022-03

糖尿病(diabotes mellitus，DM)是一组以长期血葡萄糖（简称血糖）水平增高为特征的代谢疾病群，是由遗传因素与环境因素共同作用引起的一种慢性高血糖态。引起血糖增高的病理生理机制主要是胰岛素分泌缺陷和（或）胰岛素作用缺陷。慢性高血糖将导致多种组织，特别是眼、肾脏、神经、心血管的长期损伤，功能缺陷和衰竭。DM已成为人类的常见病和多发病，据Wysowsky[1]报道，2000年全球有1.5亿DM患者，其发病率呈逐渐增高的趋势，25年后将翻一番。其增长率为45%，其中主要集中在发展中国家，尤其是亚太地区，其增长率为57%。中国每年新增加的DM患者约为12万，每天约有3 000个初发的DM患者。DM患者就职于各行各业，其心理、生活等生存质量值得广大学者关注。DM目前虽然还不能根治，但良好的血糖控制可以减少DM患者慢性并发症的发生。目前用于临床的DM治疗药物分为：胰岛素和口服降糖药。

1 胰岛素(INS)

1.1 口服INS

INS在胃内会被强的酸性环境及消化酶破坏，失活；INS是大分子物质，一般情况下不能通过消化道黏膜进入血循环发挥作用。因此，Morishita等[2]选用肠溶材料EadragitL100制成了INS微球，BowmanBirk将酶抑制剂和抑肽酶等与INS分别包裹于微球体系中。大鼠口服上述微球后，降糖作用增加50%以上，统计结果差异明显。张强等[3]制备的聚氰基丙烯酸烷基酯INS毫微球，能显著延长其降糖作用，生物利用度为7.58%。另外，SKB公司系统研制开发了INS口服微乳，国内吴琼珠等[4]将INS制成复乳（W/O/W）给小鼠灌胃（剂量70 U/kg）有显著降血糖作用，并且发现以硬脂酸纳米为载体的INS在回肠具有最佳的吸收效果。

1.2 INS吸入制剂

INS吸入是一种较新的给药方式。目前对INS吸入治疗的研究主要分为经肺吸收、经口腔黏膜吸收和经鼻腔黏膜吸收三种方式。其中肺吸收的研究最为多见，大量研究表明，肺泡吸入可使INS的生物利用度达到100%，而不需要添加其他成分。肺部吸入被认为是最有希望成功替代常规治疗的无创途径[5]。

从发展的观点来看，非注射用INS新产品和新制剂将是今后国际INS类药物的发展趋势，国内外正在研制的非注射INS制剂包括：鼻腔给药的气雾剂、滴鼻剂，直肠给药的栓剂，INS微囊、微球、脂质体、生物载体或复乳等口服制剂。

1.3 注射用INS

按起效作用快慢和维持作用时间，注射用INS制剂可为速(短)效、中效、长(慢)效三类。这类制剂应在一般治疗和饮食治疗的基础上进行，并按患者反映情况和治疗需要作适当调整。INS给药系统有皮下注射器，可避免多次注射对患者造成的恐惧；注射笔内带按钮的注射器，具有应用方便及计量可控制的特性；注射枪即用皮下针头或INS喷嘴穿过皮肤，患者不指导可自行使用，此装置疼痛小，注射计量准确，注射部位的深度和分布稳定；有资料显示：INS泵能摹拟正常INS分泌模式，治疗时INS“输注”方式较为符合生理状况，吸收更有预测性，可减少发生严重低血糖的危险，患者能保持良好的血糖控制，生存质量评分较高。

该类药物的副作用有：低血糖反应；水肿（4～6周）；视力模糊、眼曲光不正；2型肥胖病人体重增加；皮下脂肪萎缩或增生；变态反应；胰岛素抗药性。

2 口服降糖药

2.1 磺酰脲类

第一代磺酰脲类主要有甲苯磺丁脲、氯磺丙脲等；第二代有格列本脲（优降糖）、格列吡嗪（吡磺环己脲）、格列齐特（甲磺吡脲）、格列波脲（甲磺冰脲）和格列喹酮等，这类药物作用于胰岛B细胞的表面受体，阻断ATP敏感性钾通道（阻止钾外流），使细胞膜去极化，增强电压依赖性钙通道开放，胞外钙内流，从而促使INS释放，血浆INS水平增高；还可以改善INS受体，增强靶细胞对INS的敏感性；此外，还能抑制胰高血糖素的分泌。此类药物主要经肺、胆排泄。

格列本脲（作用持续时间12～24 h）是长效制剂，作用强而持久，与B细胞膜上的受体亲和力最强，故作用最强，最易发生低血糖，低血糖持续时间长且严重，老年患者应慎用。格列吡嗪（作用持续时间12 h）为短效制剂，经肾排泄，低血糖反应较少。格列喹酮作用时间（4～6 h）为最短，其代谢物经胆汁排泄，对肾功能不全患者相对较安全。格列齐特除具降血糖作用外，还有抗血小板聚集及促纤溶酶原合成的作用。格列美脲是近年在国内上世的第二代磺酰脲类药物，此药有INS增敏作用，其结构与格列本脲相似，与磺酰脲受体结合，较格列本脲快2～3倍，解离快8～9倍，经肝代谢，肾功能不全者使用安全，推荐剂量为一日1～8 mg，顿服。Massi-Benedetti[6]结合全球格列美脲治疗经验，认为此药较少引发低血糖，体重增加也较少，适用于老年和肾功能不全者，并认为本品对心肌缺血有保护作用。Becic等[7]认为本品降糖作用较格列本脲强，持续时间也较长，但很少发生低血糖反应，故疗效明显优于格列本脲。如果单用本品一日8 mg疗效不佳，可联用二甲双胍或INS。Davies[8]指出，磺酰脲类常导致高INS血症，且有低血糖和体重增加的危险，2型DM患者长期服用可促使胰岛细胞功能进行性减退，使血糖得不到满意控制。磺酰脲类禁用于已明确诊断的1型DM患者和2型DM伴有酮症酸中毒的患者。

该类药的不良反应主要有：低血糖、胃肠不适、恶心、腹痛、腹泻，低血糖发生往往不像INS引起的那样容易早期察觉，且持续时间长，导致永久性神经损害。老年人慎用。新型磺酰脲类较少引起低血糖。

2.2 快速INS分泌剂

此类药物有瑞格列奈、那格列奈，为苯甲酸和苯丙氨酸衍生物，这类药物和磺酰脲类药物结构虽不同，但作用机制都有相同之处，都是抑制ATP敏感性K+通道，或阻止K+外流，使细胞膜去极化，从而使钙通道开放，使β细胞的钙内流增加，诱发INS分泌。Hatorp[9]认为此类药物口服吸收快，起效快，服后92%经胆汁排泄，在体内无蓄积，适用于老年和糖尿病性肾病（DN）患者，肝、肾功能不全者对其耐受性良好，极少发生低血糖反应。Madsbad[10]对256例40～75岁且无明显血管并发症的2型DM患者进行了为期1年的疗效对比研究，结果显示，瑞格列奈组（1日1～4 mg，餐时服）空腹血糖（FBG）和糖化血红蛋白（ HbA1c）的降低都较格列吡嗪组（1日5～15 mg)为优。Dornhorst[11]认为此类药物与二甲双胍或噻唑烷二酮类药物联合使用能延长β细胞的寿命，对存在INS第一时相分泌障碍和胰岛素抵抗(IR)的2型DM患者很有效。此类药物对血糖控制，HbA1c降低，体重减轻和改善生活质量均较磺酰脲类为好，很适用于餐后高血糖和饮食不规律者。此类药物的副作用主要是低血糖，发生率较磺酰脲类低60%，胃肠道反应罕见。

2.3 双胍类

此类药主要有苯乙双胍（降糖灵）、二甲双胍，该类药物可增加外周组织对葡萄糖的摄取和利用，抑制肝糖原异生和肝脏葡萄糖输出，减少小肠葡萄糖的吸收。能抑制胰高血糖素释放，不影响血清INS水平，故单独使用不会发生低血糖。苯乙双胍因不良反应较大常诱发乳酸性酸中毒，已停止销售。二甲双胍能增强纤溶系统活性，改善脂质代谢，降低胆固醇及三酰甘油和减轻体重，是超重糖尿病患者的一线治疗药物。此外，Bavirti和Tayek[12]报道，美国每年有20%的IGT患者发展为2型DM，使用二甲双胍可使这一比率降至11%。二甲双胍能针对IGT患者的基本缺陷，即INS抵抗和INS分泌异常进行治疗，从而减轻糖代谢恶化，防止IGT向DM转化，对减少DM的发病率具有重要意义。Drzewoski和Czupryniak[13]报道，对于磺酰脲类、阿卡波糖或INS治疗效果不理想的2型DM患者，加用二甲双胍后可取得较满意疗效。

虽然，二甲双胍引起乳酸性酸中毒的发生率非常低，但不能否认该药引起乳酸性中毒的事实。肝、肾功能不全，酗酒、低氧或同时使用利尿剂、非甾体抗感染药、秋水仙碱以及使用剂量过大等易诱发。二甲双胍以原型经肾排泄，肝、肾功能不全者慎用，老年患者肾功能减退，用药更需慎重。

2.4 噻唑烷二酮类

此类药是近年新开发的一种很有前途的INS增敏剂，代表药有曲格列酮、罗格列酮、吡格列酮和帕格列酮等，这类药物在结构上属于噻唑烷-2，4-二酮衍生物。其作用机制与特异性作用于过氧化物酶体增殖因子激活受体γ（PPARγ)有关，PPARγ分布于INS作用的关键靶组织如脂肪组织、骨骼肌和肝脏上，具有调节INS效应基因转入及控制葡萄糖产生、转运和利用的作用，还可参与调节脂肪酸代谢。这类药物对INS分泌没影响，因而要求患者必须有INS存在，也就是说患者并不是INS绝对不足，而是INS相对缺乏即对受体靶细胞组织的敏感性降低，导致INS不能充分发挥作用。Pavo等[14]将205例初诊的2型DM患者随机分入吡格列酮组（30～45 mg/d)和二甲双胍组（0.85～2.55 g/d)，以FBG<7 mmol/L为目标，结果显示，吡格列酮组疗效较佳，并增强了患者的INS敏感性，H llsten等[15]比较了罗格列酮和二甲双胍对静息和运动时患者INS敏感性的影响，结果表明，罗格列酮在静息时能增加骨骼肌对INS的敏感性，在运动时能加强INS使肌细胞葡萄糖摄取率增高的作用，而二甲双胍则无此效应。曲格列酮因其肝脏毒性于2000年3月1日起被撤出美国市场。

罗格列酮的不良反应是引起舒张压明显下降、体重增加、水肿、LDL胆固醇水平升高等。

2.5 α葡萄糖苷酶抑制剂

此类药物有阿卡波糖（拜糖平）、伏格列、波糖（倍欣）、米格列醇等，这类药物在小肠上皮刷状缘与糖类竞争水解糖类的酶，从而减慢并延缓葡萄糖的吸收，降低餐后血糖。适用于空腹血糖正常而餐后血糖明显升高及伴有INS抵抗的DM患者，可作为2型DM的一线用药。Chiasson等[16]发表了阿卡波糖对1 368例IGT患者心血管事件和高血压发生率影响的报道，认为阿卡波糖能显著降低或延缓一些并发症的发生。Delgado等[17]报道口服阿卡波糖16周能使餐后血糖从(8.0±0.5) mmol/L降至(6.5±0.5) mmol/L，而治疗前后C肽水平无改变。Scheen[18]认为IGT是DM的必经阶段，干扰此阶段的IR或保护B细胞可防止DM的发生或延缓其进程。

此类药物的主要不良反应为消化道反应，结肠部位未被吸收的糖类经细菌发酵导致腹胀、腹痛、腹泻，个别患者出现黄疸。

此外，近年来的药理与临床研究表明，许多中药具有确切的降糖有效成分，中药复方制剂在临床应用上不仅具有良好的降糖效果，而且在治疗DM的并发症方面具有令人满意的疗效。

随着对DM认识的深入，已打破了1型、2型DM在治疗上的界限，治疗药物的化学结构也打破了传统的磺酰脲类、双胍类等基本结构，新的药物如：胰高糖素样多肽-1（GLP-1）和胰淀素[19]都是具有B细胞保护功能的肽类物质，这些药物在未来2~3年将会上市。许多新药不断进入临床，在DM的防治上一定会有新的突破。

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（收稿日期：2007-10-08）