ACEI在糖尿病肾病中对肾脏的保护作用

【摘要】　糖尿病肾病(DN)是糖尿病的主要并发症之一，约30％的糖尿病患者会发展为DN，糖尿病肾病最终导致蛋白尿和肾功能衰竭。ACEI治疗糖尿病肾病有其特殊的作用，不仅能减少糖尿病肾病尿蛋白，还可以减缓患者糖尿病肾病的进程，无禁忌证的糖尿病肾病患者应尽早使用ACEI类药物。

【关键词】　ACEI；　糖尿病肾病；　肾功能衰竭

中图分类号　R692.6文献标识码　A文章编号　 1674-6805(2012)15-0148-03

血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)类药物即血管紧张素转换酶抑制剂。自1973年科学家研发出了全球第一个ACEI药物-开博通(卡托普利)至今，ACEI类药物出现已有将近40年的历史。从1981年第一代巯基类ACEI，1985年第二代羧基类ACEI，到1991年以蒙诺(福辛普利钠)为代表的最新磷酸基类ACEI药物，ACEI的发展经历了三个阶段[1]。ACEI除有效降压外，还具有心脏和肾脏保护作用，可降低各类心血管事件的发生，尤其适用于合并心功能不全患者[2]和2型糖尿病患者。ACEI类药物治疗糖尿病肾病可以显著减少患者尿白蛋白，扩张肾血管，降低血压，改善患者各项生化指标，对治疗糖尿病肾病有显著疗效[3]。现将ACEI类药物在肾功能不全患者中应用时对其肾脏保护作用及应用进展综述如下。

1　糖尿病肾病的病因和发病机制

糖尿病肾病(DN)是糖尿病的主要并发症之一，约30%的糖尿病患者会发展为DN。其早期的主要病理特征是肾小球肥大，肾小球和肾小管基底膜增厚及系膜区细胞外基质的进行性积聚；后期为肾小球、肾小管间质的纤维化，并最终导致蛋白尿和肾功能衰竭。发病机制十分复杂，尚未完全阐明。

有资料显示糖尿病肾病的发病机制是多因素的，主要有以下几个方面。

肾血流动力学异常。在糖尿病肾病发生中，起关键作用，甚至可能是始动因素。(1)高血糖时，肾小球内高灌注、高滤过状态，跨毛细血管壁压力增高，使系膜细胞扩张，上皮细胞足突融合和产生致密小滴，肾小球上皮细胞从基底膜上脱落。(2)肾小球基膜Ⅳ型胶原信使糖核酸增高，使基膜增厚，最终形成系膜的弥漫性、结节性病变，发生肾小球硬化。(3)在压力增高的情况下，蛋白滤过增加，亦可沉积于系膜区和肾小球基底膜，促进基质增生，形成恶性循环，并可造成结节性和弥漫性肾小球硬化。

高血糖症。糖尿病肾病发生与高血糖密切相关，血糖控制不佳可加速糖尿病肾病发生发展，良好的血糖控制可明显延缓其发展。高血糖及糖基化终产物生成增多后引起系膜细胞增生，细胞外基质增多，系膜扩张，肾小球基底膜增厚等。

遗传因素。多数糖尿病患者最终不会发生肾脏病变，一些长期血糖控制良好的患者中同样可出现糖尿病肾病。葡萄糖转运蛋白-1(GLUT1)是肾小球系膜细胞上的主要葡萄糖转运体。最近有研究发现，糖尿病患者不同个体间系膜细胞GLUT1在单达及调控上的差异有可能是部分患者易患肾脏损害的因素之一。而且糖尿病肾病的发生还表现出家庭聚集现象，在一些有高血压家族史的糖尿病患者中，糖尿病肾病的发生率也明显高于无高血压家庭史的患者。此外，在不同种族间糖尿病肾病的发生率也存在着差异。这些均表明糖尿病肾病的发生与遗传因素有关[4-7]。

高血压与糖尿病肾病发生无直接关系，但原有高血压或病程中至微量白蛋白尿期血压升高后可加速糖尿病肾病进展和肾功能的恶化，加重尿白蛋白的排出。

2　ACEI保护肾脏的作用机制

(1)血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)通过收缩血管升高循环系统血压，收缩出球小动脉导致肾小球内压力增高，从而引起肾小球滤过压增高[8]。ACEI作用于肾素-血管紧张素系统，通过抑制血管紧张素转化酶，使血管紧张素Ⅰ(Ang1)向AngⅡ转化减少，减少AngⅡ参与引起的血管收缩作用，可阻滞AT1、AT2受体效应，并加强激肽系统(KKS)作用，使缓激肽(BK)降解减少，ACEI还可以使血管紧张素的代谢产物Ang-(1-7)水平增高，Ang-(1-7)通过血管紧张素其他代谢途径产生，Ang-(1-7)具有扩血管、抗生长、抗增殖等心血管保护作用。ACEI有效的扩张血管降低循环系统的血压，改善肾脏血流动力学效果，ACEI同时扩张出球小动脉、入球小动脉，通过扩张出球小动脉强于扩张入球小动脉的作用，减少肾小球内高压、高灌注、高滤过状态，明显降低肾小球内高压，减少尿蛋白的滤过[9]。(2)ACEI阻断血管紧张素Ⅱ改变肾小球滤过膜孔径屏障，增加大孔物质通透性的效应，通过这一作用也能减少尿蛋白的滤过。(3)血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)通过TGF-β产生的各种肾脏固有细胞增殖、炎症细胞浸润、吞噬与黏附等促进肾小球细胞外基质增多的作用，AngⅡ是导致肾脏疾病的炎症介质[10]。ACEI抑制AngⅡ促细胞增殖、炎症的浸润、吞噬与黏附等作用，延缓肾小球基底膜细胞的增殖和肥大，减少肾小球细胞外基质蓄积，减慢肾脏纤维化进展。ACEI的(2)和(3)作用均属于非降压机制。

3　ACEI在糖尿病肾病的临床应用

3.1　ACEI类药物可以改善糖尿病患者的胰岛素抵抗

糖尿病肾病的患者普遍存在胰岛素抵抗[11]，即胰岛素作用的靶器官对胰岛素作用的敏感性下降。胰岛素抵抗的发病机制与血管内皮舒张功能障碍有关[12]。Fukuda等[13]发现内源性AngⅡ可以抑制胰岛素信号通路，降低胰岛素敏感性。ACEI可通过抑制内源性AngⅡ的生成，改善血管内皮功能，增加骨骼肌的血流，增加骨骼肌中葡萄糖转运蛋白的表达，提高己糖激酶的活性，增加葡萄糖的利用，ACEI还能加强靶细胞功能，改善胰岛素抵抗[14]。

3.2　ACEI类药物可以显著减少患者尿白蛋白

DN是糖尿病中、晚期并发症之一。DN蛋白尿的确切病因仍未清楚，但基本是以肾脏血流动力学改变、肾小球滤过屏障异常、多种生长因子、细胞因子、免疫炎症因子异常表达，以及肾小管异常等多个因素综合所致[15]。糖尿病肾病患者可出现持续的微量白蛋白尿，蛋白尿是DN的主要临床表现之一，不仅提示糖尿病早期肾脏的损害，也可作为糖尿病肾病的早期诊断最有价值的指标之一[16]。ACEI类药物通过抑制AngⅡ生成，减轻周围血管阻力作用，在肾小球血流动力学上可使肾小球出球小动脉扩张大于入球小动脉扩张，从而改善入球小动脉阻力，降低肾小球毛细血管内压力，降低肾小球内高压、高灌注、高滤过状态，减少蛋白尿。ACEI还能阻碍血管紧张素引起肾小球肥大及肾小球膜基质的聚集，防止和延缓糖尿病肾病的发展进程，其对肾脏的保护不单纯依赖降血压作用[17]。ACEI可作为治疗DN的首选药物，可常规使用[18]。李斌等[19]临床观察发现大剂量卡托普利治疗糖尿病蛋白尿疗效优于常规剂量。曹玉斌[20]临床观察发现联合应用ACEI和ARB对早期糖尿病肾病患者具有更好的肾脏保护作用，对延缓糖尿病肾病的发展，可能具有重要价值。李华等[21]临床观察发现依那普利能使尿蛋白、尿转铁蛋白、尿内皮素排泄量均有明显降低，对早期肾功能减退有明显延缓作用。

ACEI类药物治疗糖尿病肾病可以降低患者原有的高血压，延缓糖尿病肾病病程中微量白蛋白尿期出现血压升高，加速糖尿病肾病进展和肾功能的恶化，减少尿白蛋白的排出[21]。高血压是糖尿病肾病的一个主要特征，又是糖尿病肾病一个重要的危险因素。正常情况下高血压与糖尿病肾病发生无直接关系，当糖尿病肾病引起肾小球肥大、基底膜通透性增加出现尿白蛋白时，过高的血压可引起肾小球高滤过状态，加重微量蛋白的排出。患者的高血压和糖尿病肾病可互相促进，高血压可促进糖尿病肾病的发生，加速肾功能减退；而糖尿病肾病亦可进一步升高血压。高血压可使原先尿蛋白水平正常的2型糖尿病患者尿白蛋白渐进性增加，并使有糖尿病肾病的患者肾功能恶化，抗高血压治疗可阻止或延缓上述两个过程[22]。

3.3　ACEI类药物用于治疗糖尿病肾病时可出现血清肌酐升高

由于ACEI扩张肾小球出球小动脉的作用大于扩张入球小动脉，明显降低肾小球滤过压，可以使肾小球滤过率发生不同程度的下降，会出现程度不等的血清肌酐升高，血清肌酐升高不超过30%可继续使用。张国华等[23]研究证实，贝那普利对SCr在266~442μmol/L的慢性肾脏病患者仍可产生明显的肾脏保护作用，患者服药后的不良反应亦未明显增加，并证实在密切观察的情况下，血清肌酐升高的患者仍可使用ACEI。

3.4　ACEI类药物的不良反应和注意事项

使用ACEI类药物可出现皮疹、瘙痒等过敏反应[24]。在减量、停药或给抗组胺药后皮疹、瘙痒等可消失，服用ACEI药物的初始阶段，因为ACEI的扩管作用血压下降反射性引起心脏收缩增加，可出现心悸、心动过速、胸痛症状，ACEI药物加强激肽系统(KKS)作用，使缓激肽(BK)降解减少，缓激肽浓度增加可引起刺激性干咳，咳嗽为持续性，停药后干咳可消失[25]。服用ACEI还可能出现眩晕、头痛、昏厥，主要由低血压引起，尤其在缺钠或血容量不足时。使用ACEI时应注意的问题：(1)对ACEI过敏者禁用，可出现过敏性休克。(2)血容量减少的患者禁用，可出现严重低血压和肾功能衰竭。(3)孕妇禁用，因可以引起胎儿畸形。(4)双侧肾动脉狭窄患者禁用，可出现肾脏缺血急性肾功能衰竭。(5)严重肾功能衰竭及肾小球滤过率进行性下降者避免应用。(6)尽量避免与保钾利尿剂合用以避免发生高钾血症，定期监测血清钾浓度，出现高钾血症时要停用药物，并按高钾血症处理[26]。

综上所述，ACEI可以减缓血压正常或高血压的2型糖尿病患者的肾病进程，在2型糖尿病患者中，使用ACEI可保护并避免肾功能恶化，且这种作用不依赖降压作用。研究发现，ACEI可以不依赖降压作用减少尿蛋白，作用优于其他抗高血压药物。ACEI减少尿蛋白排泄的作用可以保护肾脏免受因蛋白重吸收引起肾小管超负荷所致的促炎性反应。自1973年用于临床以来，新的作用机制发现越来越多，临床扩展用于多种疾病也有较好的疗效，已被多个欧美权威学会的指南明确推荐为高血压和(或)糖尿病肾病及慢性心功能不全的首选治疗及保护肾脏的药物。因此，临床上糖尿病伴有微量蛋白尿或大量蛋白尿、高血压的患者应尽早使用ACEI类药物，能够有效预防不良反应的发生。使用ACEI过程中应根据患者的临床状况适当调整剂量，必要时与其他药物合用，可有效预防、减少不良反应的出现。ACEI类药物品种多，使用方便，安全有效，值得临床推广应用。

参考文献

[1] 张丽，刘国树.血管紧张素转化酶抑制剂的发展之路[J].中国处方药，2010，10(103)：36-38.

[2] 中华医学会心血管病学分会，中华心血管病杂志编辑委员会.慢性心力衰竭诊断治疗指南[J].中华心血管病杂志，2007，35(12)：1076-1095.

[3] 李群苑，毛林浩.糖尿病肾病患者的临床分析[J].当代医学，2011，17(23)：49-50.

[4] 廖钰，夏宁.糖尿病肾病发病机制的研究进展[J].医学综述，2011，17(22)：3453-3455.

[5] 王耀珍，张志利.糖尿病肾病发病机制的研究进展[J].中国药物与临床，2008，8(1)：58-60.

[6] 王战建.糖尿病肾病发病机制的研究进展[J].国际泌尿系统杂志，2006，26(5)：693-695.

[7] 刘志红，黎磊石.糖尿病肾病发病机理[J].中华肾脏病杂志，1999，15(2)：102-103.

[8] Fernandez-Juarez G，Barrio V，de Vinuesa SG，et a1.Dual blockade of the renin-angiotensin system in the progression of renal disease：the need for more clinic al trials[J].J Am Soc Nephrol，2006，17(12 Suppl 3)：S250-254.

[9] 陈楠，陈佳韵.ACEI和ARB的肾脏保护机制、临床研究及其应用[J].中华医学信息导报，2005，3(5)：65.

[10] Ruiz O M，Gonzalez S，Seron D，et a1.ACE inhibition reduces proteinuria，glomerular lesions and extracellular matrix production in a normotensive rat model of immune complex nephritis[J].Kidney Int，1995，3(48)：1778-1791.

[11] 李光伟.胰岛素增效剂-对传统高血压治疗策略的挑战[J].中华心血管病杂志，2003，31(8)：637.

[12] Gilmutdinova L T，Syrtlanova E R，Sharapova S P.Effect of fosinoprilon some parameters of endothelial function in patients with metabolic syndrome[J].Kardiologiia，2005，45(1)：45.

[13] Fukuda N，Satoh C，Hu W Y，et a1.Endogenous angiotensinⅡsuppresses insulin signaling in vascular smooth muscle cells from spontaneously hypertensive rats [J].J Hypertens，2001，19(9)： 1651-1658.

[14] 刘小聪.血管紧张素Ⅱ与胰岛素抵抗[J].中华肾脏病杂志，2005，12(21)：761-762.

[15] 洪郁芝，徐新鹏，叶迅，等.糖尿病肾病蛋白尿发生机制研究进展[J].中国中西医结合肾病杂志，2008，9(11)：1011-1013.

[16] 翁建平.糖尿病肾病的诊断与治疗[J].临床内科杂志，2005，22(3)：150-157.

[17] 冯波.ACEI保护糖尿病高血压患者肾功能的作用及再认识[J].辽宁实用糖尿病杂志，2003，11(1)：11-12.

[18] 肖艳.ACEI治疗糖尿病合并高血压的临床疗效分析[J].临床合理用药，2010，3(4)：67-68.

[19] 李斌，张跃.大剂量卡托普利治疗糖尿病肾病蛋白尿102例[J].现代医药卫生，2005，17(21)：2250.

[20] 曹玉斌.ARB与ACEI治疗早期糖尿病肾病的疗效观察[J].中国社区医师，2010，12(28)：54.

[21] 李华，贺常萍.依那普利治疗高血压合并2型糖尿病肾病临床观察[J].实用全科医学，2005，3(3)：237.

[22] 罗敏，贾秀娟.糖尿病肾病的抗高血压治疗[J].基础医学与临床，2003，23(4)：364-365.

[23] 张国华，侯凡凡，张训，等.血管紧张素转换酶抑制剂用于血清肌酐大于266 μmol/L的慢性肾脏病患者的研究[J].中华内科杂志，2005，44(8)：259-260.

[24] 张象麟.药物临床信息参考[M].成都：四川科学技术出版社，2006：430.

[25] 苏成兰.ACEI致咳嗽副作用的临床观察[J].继续医学教育，2006，20(32)：66-67.

[26] 安茂竹，孙静，范丽娟，等.血管紧张素转换酶抑制剂的不良反应及防治[J].中国医院药学杂志，2000，20(2)：127.

(收稿日期：2012-03-28)　(编辑：何玉勤)