中医药抗肾纤维化进程中干预细胞因子的研究近况

肾纤维化(包括肾小球硬化和间质纤维化)是各种肾脏疾病发展到慢性肾衰竭的共同途径［1］。研究表明，细胞因子与多种肾脏疾病的发生发展有着密切的关系。细胞因子通过作用于细胞表面的相应受体，在促进成纤维细胞增殖、细胞外基质(ECM)积聚等一系列器官纤维化的过程中发挥着重要作用，几乎参与了肾纤维化每一方面的进展［ 2］。现就近年中医药抗肾纤维化中干预细胞因子的研究进展作一综述。

细胞调节因子与肾脏纤维化

单一细胞因子并非孤立发挥作用，而是由各种细胞因子通过自分泌和旁分泌彼此相互作用，形成细胞因子网络共同调控肾纤维化的发生发展。目前TGF-β1已被公认为导致细胞外基质积聚的重要生长因子，并且和组织硬化密切相关［3］。一些细胞因子，如EGF、TGF-α、HGF可作用于肾小管细胞，而成纤维细胞生长因子(FGFs)、PDGF、TGF-β作用于肾小球细胞。且许多细胞因子具有相似的作用，如EGF、ET-1、HGF、PDGF、TGF-α引起细胞增生；Ang-Ⅱ、FGFs、胰岛素样生长因子(IGF-Ⅰ)、TGF-B引起细胞肥大；Ang-Ⅱ、FGFs、PDGF、TGF-β、IGF-Ⅰ促进基质合成；血小板活化因子和骨调素促进细胞迁移等。通常认为是各种致病因子引起细胞因子过度表达继而进展至肾纤维化［4］。

中医药抗肾纤维化中干预细胞因子的研究

体外实验研究：肖敏等［5］通过体外实验研究发现黄芪能够抑制TGF-β1诱导的TEMT以及细胞外基质的分泌，认为其机制可能与黄芪增强肝细胞生长因子HGF受体c-met的表达有关。刘昆等［6］体外实验表明海昆肾喜胶囊通过减少阿霉素肾病大鼠肾组织中ET-1及其mRNA的表达，抑制肾小球系膜细胞的增殖，从而延缓肾衰竭的病情进展。王钢等［7］用服用保肾片的大鼠血清，加入用机械伸展装置培养的系膜细胞，发现此含药血清对系膜细胞机械伸展诱导的TGF-β和ECM主要成分型Ⅰ型胶原表达有明显的抑制作用。高建东等［8］通过制备肾衰大鼠尿毒素血清及肾衰冲剂含药血清，加入成纤维细胞培养液中观测细胞增殖和分泌的变化，结果发现大鼠体内用药后ET-1明显降低，体外用药后成纤维细胞的增殖明显下降，分泌的TNF-α亦明显下降。认为肾衰冲剂抑制成纤维细胞增殖减轻肾纤维化的机制，可能与降低ET-1从而减少成纤维细胞TNF-α的分泌量有关。

动物实验研究：程虹等［9］研究发现杜仲能通过下调TGF-β1、Smad2的表达及增加Smad7的表达而抑制单侧输尿管梗阻大鼠肾间质纤维化，且其改善肾纤维化作用与厄贝沙坦无明显差异，认为其机制与杜仲可以部分调节TGF-β1/Smad信号转导通路有关。朱致军等［10］通过Platt法5/6肾切除制作CRF模型，结果发现肾毒宁冲剂通过抑制肾组织TGF-β1、CTGF的表达，降低血清Scr、BUN含量，从而起到延缓CRF肾功能的恶化，改善肾脏纤维化的作用。颜润等［11］研究显示，黄芪当归合剂能下调UUO模型血小板源性生长因子-β(PDGF-β)的表达，同时与肾小管间质损伤指数α-SMA及PCNA的下降程度呈显著正相关，提示其可通过下调PDGF-β的表达减轻肾间质纤维化。柳飞等［12］实验结果发现肾纤复元胶囊可明显降低治疗组鼠血尿素氮、肌酐和尿蛋白，相应地下调治疗组鼠肾结缔组织生长因子的表达。认为其机制可能是通过下调结缔组织生长因子在肾脏表达、防止肾间质纤维化从而改善慢性肾衰大鼠的肾功能。孙万森等［13］用腺膘灌胃制作CRF大鼠模型，分别用川芎嗪、绞股蓝总皂苷治疗，测定肾组织中TNF-α、一氧化氮(NO)水平，结果川芎嗪和绞股蓝总皂苷能明显降低TNF-α的表达，说明川芎嗪和绞股蓝总皂苷可能是TNF-α、NO有效的中药拮抗剂。

临床试验研究：马丽［14］研究发现中药糖肾灌肠方可有效干预糖尿病肾病患者内皮素及血同型半胱氨酸水平，初步阐明了中药糖肾灌肠方在肾脏保护方面的作用机制。刘大海［15］通过观察贝那普利联合尿毒清灌肠对慢性肾衰竭(CRF)患者生长-细胞因子含量的影响，结果发现加用尿毒清灌肠可有效降低CRF患者生长因子TGF-β1及细胞因子IL-β1的含量，并有效改善肾功能及促进毒物排泄，较对照组贝那普利组有明显的优势。张昱等［16］研究也发现中药灌肠能够改善慢性肾衰竭患者的肾功能和临床症状，认为降低TGF-β1抑制细胞外基质聚集、延缓肾小球硬化可能是其作用机理之一。王鸿泰等［17］研究认为姜黄可有效降低慢性肾衰竭患者TNF-α、IL-6及CRP水平，改善慢性肾衰竭患者微炎症状态，延缓肾功能恶化。陈莉芬等［18］研究结果示大剂量黄芪有较好的降低慢性肾小球肾炎患者TNF-α和IL-6水平，从而改善其细胞免疫功能的作用，延缓慢性肾功能衰竭的进程。

讨 论

近年有关中医药防治肾纤维化的研究颇多，其中不乏深入到分子水平作用机制的研究探讨。但是中医药对于肾脏疾病患者细胞因子水平异常变化与中医证型关系的研究不够，尚未能解决向肾脏细胞特异性靶向导向的介体，距离临床应用尚有一定的距离。且在中药复方的研究上，选方多依据临床的经验方，治疗大法多为目前临床常用的益肾、活血、泄浊、解毒法，尚缺乏系统深入的研究中医药防治肾纤维化的作用机理，若能对细胞因子异常变化的病因病机的研究上有所突破，抑制纤维化因子活性，则有望给肾脏疾病的治疗带来新的突破。

参考文献

1 罗海清,梁冬,刘华锋.肾间质纤维化的形成机制及中医药防治作用［J］.中国中西医结合肾病杂志,2004,5(7):432-434.

2 李才,张一宁,牛俊奇,等.器官纤维化——基础与临床［M］.北京:人民卫生出版社,2003:32.

3 Taipalc J,Saharinen J,Hcdman K,et al.Latent transforming growth factor-beta 1 and its binding protein are components of extracelluar matrix microfibrils［J］.J Histochem Cytochem,1996,44(8):875-889.

4 王颖航,潘志,南红梅,等.肾纤维化的分子病理机制探讨［J］.中国中西医结合肾病杂志,2006,7(1):34-36.

5 肖敏,李会娟,谢席胜,等.黄芪通过c-met调控TGF-β1诱导的肾小管上皮细胞转分化［J］.中国中西医结合肾病杂志,2008,9(9):764-768.

6 刘昆,赵宗江,张新雪.海昆肾喜对阿霉素肾病大鼠肾组织内皮素1及其mRNA表达和肾小球系膜细胞增殖的影响［J］.中医杂志,2008,5(49):456-458.

7 王钢,孔薇,仲景,等.保肾片对系膜细胞机械性伸展诱导的增殖因子和细胞外基质成分的影响［J］.中国中西医结合肾病杂志,2003,4(1):6-9.

8 高建东,何立群,侯卫国,等.肾衰冲剂抑制体外肾成纤维细胞增殖及分泌TNF-α的作用［J］.北京中医药大学学报,2004,27(1):27-30.

9 程虹,宋恩峰.杜仲对UUO模型大鼠肾纤维化TGF-β1/Smad信号通路的影响［J］.中国中西医结合肾病杂志,2009,10(6):502-504.

10朱致军,傅晓骏,何立群.肾毒宁冲剂对慢性肾衰竭大鼠肾组织TGF-β1和CTGF的影响［J］.中国中西医结合肾病杂志,2008,9(6):509-511.

11颜润,俞雷,张义雄,等.黄芪当归合剂对大鼠肾间质纤维化的影响及机制探讨［J］.贵州医药,2006,30(1):8-10.

12柳飞,付平,何成奇,等.肾纤复元胶囊对慢性肾衰大鼠CTGF表达及肾功能的影响［J］.四川中医,2005,23(12):25-26.

13孙万森,吴喜利,乔成林.川芎嗪对慢性肾功能衰竭大鼠血浆内皮素和肿瘤坏死因子的影响［J］.中国中医急症,2004,13(2):109-110.

14马丽.糖肾灌肠方对糖尿病肾病患者血同型半胱氨酸及内皮素的影响［J］.新疆中医药,2009(5):4-6.

15刘大海.贝那普利联合尿毒清对慢性肾衰竭患者生长-细胞因子的影响［J］.海南医学院学报,2010,16(4):425-428.

16张昱,李琦.中药灌肠对慢性肾衰竭患者肾功能及血TGF-β1的影响［J］.中国现代医生,2008,46(31):4-5.

17王鸿泰,李秀珍,李捷.姜黄对慢性肾衰竭微炎症状态下肾功能的影响［J］.中国中西医结合肾病杂志,2007,8(7):422-423.

18陈莉芬,李荣亨,曹文富,等.黄芪对慢性肾炎患者血清TNF-α、IL-6及细胞免疫功能的影响［J］.重庆医科大学学报,2002,27(2):174-176.