血清人类软骨糖蛋白39与妊娠期糖尿病之间的相关性

[摘要] 目的 探讨血清人软骨糖蛋白-39（YKL-40）与妊娠期糖尿病（GDM）的相关性。 方法 选取2015年2月～2016年2月浙江省瑞安市人民医院收治的GDM患者50例作为试验组，选取50例年龄相仿的正常健康妊娠孕妇作为正常对照组。治疗前后观察两组受试者血清YKL-40、空腹血糖（FPG）、糖化血红蛋白（HbA1c）、空腹胰岛素（FINS）、总胆固醇（TC）、三酰甘油（TG）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、身高、体重、血压、体重指数（BMI）以及胰岛素抵抗指数（HOMA-IR）。 结果 试验组妊娠妇女FPG、FINS、HOMA-IR以及血清YKL-40水平均高于正常对照组，差异均有统计学意义（P < 0.05或P < 0.01）。相关性分析结果显示，血清YKL-40水平与孕期BMI值、HbA1c、FINS以及HOMA-IR均呈正相关（r = 0.482、0.603、0.201、0.317，P < 0.05或P < 0.01）。多元线性逐步回归分析结果显示，HbA1c（β = 0.337，P < 0.01）、FINS（β = 0.348，P < 0.01）及HOMA-IR（β = 0.138，P < 0.05）是血清YKL-40水平的独立影响因素。 结论 GDM患者血清YKL-40水平明显升高，且YKL-40水平与HbA1c、FINS以及HOMA-IR相关，提示YKL-40可能参与了GDM的发生、发展。

[关键词] 妊娠期糖尿病；人类软骨糖蛋白-39；口服葡萄糖耐量试验；胰岛素抵抗

[中图分类号] R714.25 [文献标识码] A [文章编号] 1674-4721（2016）10（b）-0075-04

[Abstract] Objective To explore the correlation of serum human cartilage glycoprotein-39 （YKL-40） with gestational diabetes mellitus （GDM）. Methods From February 2015 to February 2016， fifty patients with GDM in Rui"an People"s Hospital were regarded as the experimental group， fifty age-matched healthy pregnant women were regarded as the control group. Before and after treatment， YKL-40， fasting plasma glucose （FPG）， HbA1c， fasting insulin （FINS）， total-cholesterol （TC）， triglycerides （TG）， high-density-lipoprotein cholesterol （HDL-C）， low-density-lipoprotein cholesterol （LDL-C）， body mass index （BMI） and HOMA-IR were observed. Results Levels of serum FPG， FINS， HOMA-IR， and YKL-40 were significantly higher in experimental group compared with those of the control group， the differences were statistically significant （P < 0.05 or P < 0.01）. Correlation analysis showed that， level of serum YKL-40 was positively correlated with current BMI， HbA1c， FINS and HOMA-IR （r = 0.482， 0.603， 0.201， 0.317， P < 0.05 or P < 0.01）. Linear multiple regression analysis showed that， HbA1c （β = 0.337， P < 0.01）， FINS （β = 0.348， P < 0.01） and HOMA-IR （β = 0.138， P < 0.05） were the independent determinants of serum YKL-40. Conclusion Level of serum YKL-40 is elevated in patients with GDM， and the level of YKL-40 is related to HbA1c， FINS and HOMA-IR. These results suggested that YKL-40 may be a major contributor to GDM.

[Key words] Gestational diabetes mellitus； Human cartilage glycoprotein-39； Oral glucose tolerance test； Insulin resistance

随着我国社会经济水平的发展和人们生活条件的改善，糖尿病的临床发病率逐年递增，并成为困扰和威胁我国人群安全最常见疾病之一[1]。妊娠期糖尿病（gestational diabetes mellitus，GDM）是糖尿病较为特殊的一类，是在妊娠期间首次发现的血糖暂时性升高的疾病。由于妊娠生理的特殊性，其影响和危害更为严重，GDM严重威胁母婴健康，会导致妊娠期母体高血压、自然流产发生率的增加，以及胎儿发育异常、胎儿畸形、呼吸窘迫综合征、代谢综合征等发病率的显著提高[2-3]。然而，GDM的发病机制尚不清楚。胰岛素抵抗是GDM发病的主要特征，同时大量的研究发现，胰岛素抵抗与自身免疫引起的炎性反应密切相关，多种炎症因子如肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素6（IL-6）等可通过多种途径影响胰岛素的作用，参与胰岛素抵抗的发生和发展[4-6]。人类软骨糖蛋白-39（YKL-40）是目前已被证实是一种新的炎症标志物，大量的研究表明其与胰岛素抵抗有关[7-9]。目前，有关GDM与YKL-40水平的相关性研究鲜有报道，本研究就YKL-40水平和GDM的关系进行研究。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择2015年2月～2016年2月在浙江省瑞安市人民医院（以下简称“我院”）产科就诊的50例GDM患者作为试验组，年龄22～35岁，平均（27.2±3.4）岁，孕龄（26.5±3.4）周；另选取健康志愿年龄相仿的妊娠期女性50例作为正常对照组，年龄22～35岁，平均（28.6±3.8）岁，孕龄（27.1±2.1）周。本研究通过医院医学伦理委员会批准。

1.2 诊断方法

GDM诊断方法采用常规75 g葡萄糖耐量试验（OGTT）确诊，诊断标准依据美国糖尿病协会（ADA）推荐的妊娠糖尿病诊断标准[10]：空腹静脉血糖FPG ≥ 5.1 mmol/L，服糖1 h后静脉血糖 ≥10.0 mmol/L，2 h静脉血糖≥8.5 mmol/L，3项中任何一次静脉血糖值超过上限即可诊断为GDM。

1.3 纳入及排除标准

纳入标准：①适龄单胎初次妊娠初产妇，妊娠前无糖尿病病史，经血生化和各项血糖指标检测后确诊为妊娠期糖尿病。②患者知情同意。排除标准：①近期有上呼吸道感染、感染、外伤、全身性炎性反应等疾病者；②存在妊娠期高血压、肝炎等妊娠期疾病或存在胎盘前置、胎儿发育异常等妊娠不良表现者；③合并甲亢、库欣综合征、通风等内分泌疾病者；④合并肝肾功能不全、心肺功能异常和内外科常见疾病者。

1.4 检测方法

详细询问患者病史，测定身高、体重、收缩压（SBP）、舒张压（DBP），根据两组受试者病史，计算孕前体重指数（BMI），在受试者孕28周时，测定身高、体重，计算孕期BMI值。

两组受试者空腹时抽取肘静脉血。①采用葡萄糖氧化酶法测定空腹血糖（FPG），应用贝格曼LX-20全自动生化仪进行分析。②空腹胰岛素（FINS）、血清YKL-40均采用酶联免疫吸附试验（ELISA）方法测定， 试剂盒购于南京建成生物公司，酶标仪（型号Synergy2）购自Biotek公司。糖化血红蛋白（HbA1c）通过高效液相色谱法（HPLC）检测。总胆固醇（TC）、三酰甘油（TG）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）采用自动生化分析仪测定。胰岛素抵抗指数（HOMA-IR）= FINS（mU/L）×FPG（mmol/L）/22.5。

1.5 统计学方法

采用SPSS 13.0统计学软件进行数据分析，计量资料数据用均数±标准差（ x±s）表示，两组间比较采用t检验；YKL-40与其他临床指标分别进行Pearson相关、多元线性逐步回归分析，P < 0.05为差异有统计学意义。

2结果

2.1 两组受试妊娠妇女的一般临床资料比较

与对照组比较，试验组妊娠妇女具有较高的孕期BMI（P < 0.05）。两组孕妇的年龄、孕龄、孕前BMI、收缩压血压和舒张血压比较，差异无统计学意义（P > 0.05）。具有可比性。见表1。

2.2 两组受试妊娠妇女的血液生化指标比较

试验组妊娠妇女FPG、FINS、HOMA-IR以及血清YKL-40水平均高于对照组，两组比较差异均有统计学意义（P < 0.05或P < 0.01）。两组孕妇的TC、TG、HDL-C、LDL-C以及HbA1c比较差异无统计学意义（P > 0.05）。见表2。

2.3 YKL-40与其他临床指标的相关性分析

以YKL-40为应变量，多种临床指标为自变量，Pearson相关分析可知：血清YKL-40水平与孕期BMI值、HbA1c、FINS以及HOMA-IR呈正相关（r = 0.482、0.603、0.201、0.317，P < 0.05或P < 0.01）。见表3。

2.4 YKL-40与其他临床指标的多元回归分析

将年龄、BMI、FPG、HbA1c、HOMA-IR等作为自变量，进行多元线性逐步回归，结果显示：HbA1c（β = 0.337，P < 0.01）、FINS（β = 0.348，P < 0.01）及HOMA-IR（β = 0.138，P < 0.05）是血清YKL-40水平的独立影响因素。

3 讨论

GDM是妊娠期间由不同程度糖耐量异常引起的不同程度的高血糖，对母婴均有较大危害。流行病学统计，GDM发病率为1%～14%，并有逐年增高的趋势[11]。目前GDM发病机制和原因尚不清楚，其发病机制涉及遗传因素、胰岛素抵抗、慢性炎性反应、代谢紊乱等因素[12-15]。近年来研究发现，胰岛素抵抗是GDM发病的主要原因，胰岛素抵抗能够减少葡萄糖的摄取和氧化、增加脂肪和蛋白质的分解利用，使PPG水平显著增高。研究表明炎症因子可参与介导胰岛素抵抗，促进GDM患者炎性反应的发生[16]。目前已发现GDM妊娠妇女血清炎症因子TNF-α、IL-6水平均高于正常健康妊娠妇女，是导致患者胰岛素抵抗的重要因素[4-5]。近年来大量研究证明，YKL-40在单核细胞分化/激活的巨噬细胞过程中起关键作用，认为YKL-40是一种新的炎症标志物，与胰岛素抵抗密切相关[7，9，17]。2006年Rathck等[7]综合多项研究认为YKL-40作为炎症标志物，可能参与了T2DM的发生、发展，影响机体的胰岛素抵抗。此外，Rathcke等[9]2009年又进一步发现T1DM患者体内也具有较高的YKL-40水平。另有研究报道，存在胰岛素抵抗的肥胖儿童的YKL-40水平要高于不存在胰岛素抵抗的肥胖儿童[18]，这些结果提示YKL-40与非妊娠患者血糖调控有一定的相关性。

目前，仅有两篇关于YKL-40与GDM的研究报道[19-20]。Schaller等[19]分别检测孕（28±4）周的GDM妇女与健康妊娠妇女血清YKL-40水平，发现两组YKL-40差异并无统计学意义。Rinnov等[20]数据显示，晚孕期正常妊娠妇女组与GDM组妇女之间的YKL-40水平差异无统计学意义，但产后正常妊娠妇女血清YKL-40水平要显著高于GDM组妇女，其研究还发现两组妇女在孕晚期的血清YKL-40水平均显著低于产后。而本研究发现GDM组妇女血清YKL-40水平显著高于健康妊娠妇女，故研究结果存在差异，其可能是由于研究方法、样本量及人种不同所致。Rinnov等[20]的研究检测的是晚孕期血清YKL-40水平，而本研究是在孕24～28周展开的。另一方面，本研究中GDM组与正常对照组比较，还具有较高的BMI、FPG、FINS及HOMA-IR，这些因素也可能会对YKL-40水平产生影响。其次，Rinnov等[20]研究的对象是白种人，而本次研究的对象为亚洲人，人种的不同也会导致结果产生差异[21-22]。

本研究发现GDM组中FINS和HOMA-IR较正常对照组显著增加，提示GDM与胰岛素抵抗密切相关，与以往的研究报道相一致[12，23-26]。多元线性分析结果显示FINS及HOMA-IR是血清YKL-40水平的独立影响因素，提示YKL-40可作为高胰岛素血症和胰岛素抵抗的一个标志物，通过对GDM患者血清YKL-40水平的检测，有助于了解孕妇机体胰岛素抵抗程度，对评估GDM的发病概率有重要的价值。

综上所述，GDM患者血清YKL-40有显著变化，其变化与HbA1c、FINS和HOMA-IR具有一定的相关性。YKL-40可能成为胰岛素抵抗的预测因子，为预防和治疗GDM提供了新的靶点。然而，本次研究样本量较小，目前关于GDM与YKL-40的研究还少有报道，临床尚缺乏大规模的循证医学依据，因此，今后仍需扩大样本量、采用前瞻性的研究来进一步明确GDM与YKL-40之间的相关性。

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（收稿日期：2016-07-04 本文编辑：任 念）