甲状腺自身抗体与妊娠不良结局的关系研究进展

摘要：目前甲状腺自身抗体阳性在妊娠期受到广泛关注，尤其是甲状腺过氧化物酶抗体（TPOAb）、甲状腺球蛋白抗体（TGAb），它们与妊娠不良结局关系密切。本文就近年来甲状腺自身抗体与妊娠不良结局的关系研究进展加以综述。

关键词：甲状腺自身抗体；甲状腺功能；妊娠不良结局

甲状腺自身抗体有很多，迄今为止，研究已发现甲状腺自身免疫患者体内存在十多种甲状腺自身抗体，并对一些抗体有明确的研究。如甲状腺过氧化物酶抗体（TPOAb）、甲状腺球蛋白抗体（TGAb）、促甲状腺激素受体抗体（TRAb）等，但临床上应用最广泛的为TPOAb及TGAb。有研究表明TPOAb阳性和/或TGAb阳性与妊娠关系密切，可导致自发性流产、早产、妊娠期高血压疾病、剖宫产、胎盘早剥、胎儿死亡等妊娠不良结局。

1 TPOAb与TGAb概述

早在1957年Belyavin和Trotter首次发现了甲状腺过氧化物酶（TPO），它被认为是一种甲状腺微粒体抗原[1]。后来研究证实微粒体抗原的主要成分是TPO。TPOAb是针对具有多种不同抗原决定族TPO的以IgG为主的一种多克隆抗体。它的病理作用是通过抗体依赖细胞介导的细胞毒性作用（ADCC）和补体介导的细胞毒性作用，还通过与TPO结合，从而在破坏甲状腺细胞中发挥重要作用[2]。TGAb是以IgG为主的针对甲状腺球蛋白（Tg）不同抗原决定族的多克隆抗，它是最早被发现的甲状腺自身抗体，目前其病理作用机制尚不完全清楚。

TPOAb及TGAb是检查自身免疫性甲状腺疾病的较敏感指标，尤其是TPOAb。这些特殊的抗体能够导致甲状腺的正常自身免疫功能产生紊乱，进而对妇女的妊娠和产后期造成一定的不良影响[3] 。据临床有关文献报道，甲状腺自身抗体在普通人群中检出率较高，而普通女性中，TPOAb阳性检出率约为11.7%，TGAb阳性检出率为11.2%[4-6] 。近年来，有关甲状腺自身抗体和/或甲状腺功能减退与流产方面的研究较多，但与妊娠其他不良结局如：早产、妊娠期高血压疾病、剖宫产、胎盘早剥、胎儿死亡等研究甚少。

2 TPOAb和/或TGAb与妊娠不良结局

2 .1 TPOAb和/或TGAb与自然流产 自然流产是生物正常生殖的一种保护性反应。由于妊娠时母体存在复杂的免疫调节机制，可增加对甲状腺组织的损伤。甲状腺自身抗体是隐蔽抗原影响胎儿免疫系统[7]，一旦孕期母体的平衡状态被破坏导致病理妊娠，甚至流产[8]。文献报道，甲状腺自身抗体阳性是进展为临床甲状腺功能减退的危险因素[9]。甲状腺自身抗体阳性与亚临床甲状腺功能减退症患者一样可导致流产率增加[10]。Negro等[4]的研究也表明甲状腺功能正常的TPOAb阳性的孕妇可发展为甲状腺功能受损，这可使流产增加。一旦发生了甲状腺功能受损（甲减或亚临床甲减），L-T4的治疗是有利的[11]。

2.2 TPOAb和/或TGAb与早产 我国早产是指妊娠满28w不足37w间的分娩[12]。He X等[13]对前瞻性队列研究的荟萃分析，表明TPOAb阳性的孕妇其早产风险显著增加，而TGAb阳性的孕妇未发现增加早产风险。Negro R等[14]作了一项前瞻性研究表明在甲状腺功能正常的甲状腺自身抗体阳性的孕妇早产风险是增加的。Thangaratinam S等[15]研究也表明甲状腺自身抗体与早产关系密切，用左甲状腺素治疗可降低风险。

2.3 TPOAb和/或TGAb与妊娠期高血压疾病 妊娠期高血压疾病包括妊娠期高血压、子痫前期、子痫。有研究显示甲状腺自身抗体阳性的妇女在妊娠期发生妊娠期高血压风险可能增加[16]。在2008年Moncef Feki等[17]在突尼斯对1519名妊娠妇女进行的一项研究发现，TPOAb阳性的妇女其妊娠高血压发病率有增高的趋势。这两项研究均与Federico Mecacci的研究结果一致-TPOAb阳性及TGAb阳性的妊娠妇女与先兆子痫的发生成正相关关系[18]。相反，Mnnist等[19]研究表明妊娠期高血压疾病的发病率在TPOAb阳性的孕妇和阴性的孕妇之间没有发现任何差异。

2.4 TPOAb和/或TGAb与剖宫产 Nor Azlin MI等[20]研究显示甲状腺自身抗体阳性的妊娠妇女发生剖宫产的比例较高（31%）。目前TPOAb和/或TGAb与剖宫产的关系研究甚少。

2.5 TPOAb和/或TGAb与胎盘早剥 有研究显示甲状腺自身抗体阳性的妇女在妊娠期发生胎盘早剥的不良结局可能增加 [16]。Abbassi-Ghanavati M等[21]研究显示，TPOAb阳性组与阴性组比较，胎盘早剥的发生率增加三倍。

2.6 TPOAb和/或TGAb与胎儿死亡 Moncef Feki等[17]的研究还表明TPOAb阳性的妇女发生胎儿死亡的风险增加。有研究报道甲状腺功能正常的孕妇甲状腺刺激免疫球蛋白（TSIG）增高是胎儿宫内死亡的原因[22]。也有研究表示孕妇甲状腺自身抗体阳性与胎儿死亡无明显关系，但甲状腺功能受损可导致胎儿死亡[23]。

3 甲状腺自身抗体导致妊娠不良结局的机制

目前甲状腺自身抗体导致妊娠不良结局的机制尚不明确。其可能机制有：①抗体直接损害胎盘：Mecacci F等[24 ]研究表明甲状腺抗体影响胎盘激素或直接导致胎盘组织的损害，导致妊娠不良结局的发生。还有研究发现，透明带与甲状腺存在相似的抗原成分，可能引起免疫交叉反应，甲状腺自身抗体阳性可影响胚胎的着床。②甲状腺激素水平相对低下：甲状腺功能正常的甲状腺自身抗体阳性的人群，体内可能存在甲状腺轻微损伤，导致甲状腺激素轻微不足，但由于免疫调节作用来适应与满足机体的需要，可使早期监测TSH、FT3、FT4均可在正常范围。但事实上体内已存在甲状腺激素水平相对低下，从而引起妊娠不良结局。③自身免疫异常：机体除甲状腺自身抗体阳性外，也可能存在其他影响妊娠不良结局的自身抗体，如：抗心磷脂抗体、抗核抗体、狼疮抗凝集物等。由于这种自身免疫异常可导致妊娠不良结局的发生。④高龄妊娠：随着年龄增加，甲状腺自身抗体阳性率明显增加。众所周知，年龄也是妊娠不良结局的危险因素。甲状腺自身抗体阳性的高龄孕妇其妊娠不良结局是显著增加的。

4 干预措施

目前对于妊娠期甲状腺功能正常的甲状腺自身抗体阳性者是否治疗尚有争议。但由于在妊娠期对甲状腺激素的需求逐渐增高，所以在妊娠中期需要连续监测。在妊娠26～32w应至少检测一次。如果发现TSH升高幅度超过了正常范围，应及时给予治疗[25]。

5 结论

综上所述，TPOAb和/或TGAb阳性可增加妊娠不良结局，尤其是合并甲状腺功能异常时风险更高。目前研究较成熟的是TPOAb和/或TGAb阳性可导致自然流产及早产，与妊娠期高血压疾病、剖宫产、胎盘早剥、胎儿死亡等妊娠不良结局的研究较少，但研究结果多是TPOAb和/或TGAb阳性可增加妊娠期高血压疾病、剖宫产、胎盘早剥、胎儿死亡等妊娠不良结局，但需后续大样本的研究证实。故在妊娠期需筛查TPOAb、TGAb及甲状腺功能，及时有效干预治疗，以减少妊娠不良结局的发生。

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