生长抑素、垂体后叶素与奥美拉唑三联疗法对肝硬化伴食管—胃底静脉曲张破裂出血患者胃泌素、胰高血糖素及血流动力学影响

[摘要] 目的 探討生长抑素、垂体后叶素与奥美拉唑三联疗法对肝硬化伴食管-胃底静脉曲张破裂出血（EGVB）患者胃泌素（GAS）、胰高血糖素（GLC）及血流动力学影响。 方法 选择2012年12月1日～2016年6月5日辽宁中医药大学附属医院急诊治疗的肝硬化伴EGVB患者117例，根据治疗方案分为生长抑素组、垂体后叶素组和联合组，每组各39例。生长抑素组采用生长抑素+奥美拉唑，垂体后叶素组采用垂体后叶素+奥美拉唑，联合组采用生长抑素+垂体后叶素+奥美拉唑，时间维持24～48 h。对中心静脉压、门静脉压、门静脉内径、门静脉血流速度等进行测定，采血测定GAS、GLC含量，对比两组治疗效果，同时动态监测病情变化，观察不良反应事件及处理经过。 结果 与治疗前比较，三组治疗后门静脉压（PVP）、门静脉内径（DPV）值、GAS、GLC含量均降低，差异均有统计学意义（P < 0.05）;与垂体后叶素组、生长抑素组比较，联合组治疗后PVP、DPV值较低，GAS、GLC含量较低，差异均有统计学意义（P < 0.05）;垂体后叶素组、生长抑素组改善率为74.36%、71.79%，低于联合组（92.31%）（P < 0.05）;垂体后叶素组、生长抑素组的止血时间、平均输血量及住院时间均高于联合组，差异均有统计学意义（P < 0.05）。 结论 生长抑素、垂体后叶素与奥美拉唑三联疗法可以提高肝硬化伴EGVB的止血效果，降低门脉压力、调节胃肠激素，值得广泛推广。

[关键词] 生长抑素;垂体后叶素;奥美拉唑;肝硬化;食管-胃底静脉曲张破裂出血;胃肠激素;血流动力学

[中图分类号] R5713 [文献标识码] A [文章编号] 1673-7210（2018）05（a）-0067-05

[Abstract] Objective To investigate the effects of Somatostatin， Pituitrin and Omeprazole triple therapy in the treatment of cirrhosis with hemorrhage of gastroesophageal varices in serum GAS， GLC and hemodynamics. Methods From December 1， 2012 to June 5， 2016， 117 cases of cirrhosis with hemorrhage of gastroesophageal varices were collected in the Affiliated Hospital of Liaoning University of Traditional Chinese Medicine， according to the type of treatment， were randomly divided into Somatostatin group， Pituitrin group and combined group， with 39 cases in each group， Somatostatin group was treated with Somatostatin+Omeprazole， Pituitrin group were treated with Pituitrin+Omeprazole and the combined group were treated with Somatostatin+Pituitrin+Omeprazole， and three groups were treated for 24 to 48 h. The pressure， portal venous pressure， portal vein diameter， portal vein blood flow velocity of central vein were measured， the determination of GAS and GLC in blood samples were collected and clinical effect， dynamic changes， adverse events were compared after treatment. Results Compared with that before treatment， PVP， DPV value， GAS， and GLC of the three groups after treatment decreased， the differences were statistically significant （P < 0.05）. Compared with Pituitrin group and Somatostatin group， levels of PVP and DPV were lower， GAS and GLC were lower， the differences were statistically significant （P < 0.05）. The improved rate of the Pituitrin group （74.36%） and Somatostatin group （71.79%） were lower than the combined group （92.31%）， the difference was statistically significant （P < 0.05）. The hemostatic time， average blood transfusion and hospitalization time of the Pituitrin group and the Somatostatin group were higher than the combined group （P < 0.05）. Conclusion Somatostatin， Pituitrin and Omeprazole triple therapy can improve the liver cirrhosis with esophageal and gastric variceal bleeding bleeding， reduce portal vein pressure， gastrointestinal hormone， is a kind of effective treatment.

[Key words] Somatostatin; Pituitrin; Omeprazole; Cirrhosis; Gastroesophageal variceal Bleeding; Gastrointestinal hormones; Hemodynamics

肝硬化是一种常见的严重肝病，晚期并发症较多，其中食管-胃底静脉曲张破裂出血（esophageal gastric variceal bleeding，EGVB）现象严重，病情进展迅速，一旦未得到控制，导致死亡[1]。临床处理本病的措施较多，其中内镜治疗难度大，操作技术有一定要求，首选药物是抢救肝硬化伴EGVB的重要措施。据Rockey等[2]报道抑制胃酸分泌可降低出血量，对治疗上消化道出血有益。奥美拉唑可以减少胃酸的分泌，增加胃黏膜血流量、改善胃黏膜微循环达到止血作用，成为治疗上消化道出血的药物之一。由于EGVB量大，单纯抑制胃酸分泌药物难以在短时间内抑制出血状况，需要配合其他止血药物[3]。近年来，生长抑素、垂体后叶素均为治疗肝硬化伴EGVB的重要药物。国外许多学者研究发现该两种药都对上消化道出血均有疗效[4-5]。二者单用于EGVB的治疗研究十分普遍，然而关于生长抑素、垂体后叶素与奥美拉唑三联治疗EGVB的文献报道较少。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择2012年12月1日～2016年6月5日辽宁中医药大学附属医院急诊治疗的肝硬化伴EGVB患者117例，伴有不同程度的黑便、呕血等表现，在医学伦理委员会监督下，遵循自愿原则。其中男71例，女46例;年龄34～68岁;肝功能分级：A级23例，B级61例，C级33例。按就诊顺序分为生长抑素组、垂体后叶素组、联合组，每组各39例，三组间基本资料比较，差异无统计学意义（P > 0.05），具有可比性，见表1。纳入标准：①B超和CT检查提示肝硬化，胃镜确诊为EGVB;②性别、年龄不限，意识清晰。排除标准：①存在心、肾等原发病;②由于胃溃疡、胃癌、息肉等致出血;③过敏体质，对研究药物存在禁忌证;④妊娠期或哺乳期;⑤有精神疾病、癫痫等病史;⑥嗜烟、酒史;⑦基础资料不全。

1.2 治疗方案的选择

以《2016 AASLD实践指导：肝硬化门静脉高压出血的风险分层、诊断和管理》[6]和《2016 AISF/SIMI共识会议报告：肝硬化患者止血平衡》[7]为依据，一旦确诊则立即按治疗方案给药，积极治疗原发病，调整血压、血糖，止血、补液、输血、保肝、营养支持等，维持水电解质和酸碱平衡，叮嘱患者禁食、禁水。治疗期间，三组患者均采用奥美拉唑钠注射液（辰欣药业股份有限公司，生产批号：120321）40 mg+5%葡萄糖100 mL静脉滴注，每日1次。生长抑素组：首剂生长抑素（Merck Serono SA Aubonne Branch，生产批号：140120）250 μg静脉注射，然后250 μg/h静脉泵入。垂体后叶素组：垂体后叶素（南京新百药业有限公司，生产批号：130416） 0.2 U/min静脉泵入，如果6 h后无效则加大剂量，控制泵入剂量在0.2～0.5 U/min;联合组：生长抑素+垂体后叶素，剂量及用法同上，维持24～48 h，如果无效则改用其他止血措施。

1.3 观察指标

1.3.1 血流动力学测定 测定血流动力学指标，包括中心静脉压（central venous pressure，CVP）、门静脉压（portal venous pressure，PVP）、门静脉内径（diameter of portal vein，DPV）、门静脉血流速度（velocity of portal vein flow，VPV），操作步骤：在空腹状态下，患者取仰卧位，采用飞利浦多普勒超声诊断仪HD5探查门静脉主干，取样长度2～3 cm，取样线与血流<60°，连续测量3次，取平均值，操作过程由我院彩超室人员执行。

1.3.2 实验室指标测定 收集晨起空腹肘静脉血5 mL，3000 r/min离心15 min，移液器分离血清，低温下保存，确保所有样本清洁、无污染。包括胃泌素（gastrin，GAS）、胰高血糖素（glucagon，GLC）等，均采用酶联免疫法（enzyme-linked immunosorbent assay，ELISA）测定，检测仪器为库贝尔iChem-540生化分析仪和FLUOstar Omega全自动多功能酶标仪，人GAS ELISA试剂盒由上海研域生物科技有限公司生产（生产批号：20080234）;人GLC ELISA试剂盒由上海酶联生物科技有限公司生產（生产批号：20061472），以试剂盒和仪器说明为准。

1.3.3 治疗效果评价 基本改善：治疗24 h内出血现象控制，生命体征平稳;部分改善：治疗48 h内出血现象得到控制，呼吸、脉搏、血压等生命体征轻微波动;无改善：出现死亡或治疗48 h后出血现象无法控制，改用其他止血措施[8]。改善=（基本改善+部分改善）/总例数×100%。

1.4 随访结果

动态监测病情变化，记录所有患者止血时间、平均输血量、住院时间等，观察不良反应事件。

1.5 统计学方法

采用SPSS 17.0统计学软件进行数据分析，计量资料用均数±标准差（x±s）表示，组间比较采用方差分析，两组间比较采用LSD-t检验;计数资料用率表示，组间比较采用χ2检验，以P < 0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 血流动力学测定

与治疗前比较，三组治疗后PVP、DPV值降低，差异有统计学意义（P < 0.05）;与垂体后叶素组、生长抑素组比较，联合组治疗后PVP、DPV值较低，差异均有统计学意义（P < 0.05）。见表2。

2.2 实验室指标测定

与治疗前比较，三组治疗后GAS、GLC含量降低（P < 0.05）;与垂体后叶素组、生长抑素组比较，联合组治疗后GAS、GLC含量较低，差异均有统计学意义（P < 0.05）。见表3。

2.3 治疗效果评价

垂体后叶素组、生长抑素组改善率分别为74.36%、71.79%，低于联合组的92.31%，差异均有统计学意义（P < 0.05）。见表4。

2.4 临床观察指标

垂体后叶素组、生长抑素组的止血时间、平均输血量及住院时间均高于联合组，差异均有统计学意义（P < 0.05）。见表5。

2.5 不良反应

本次无病例脱落，血液系统、肝肾未出现不良反应，垂体后叶素组乏力1例，腹痛2例;生长抑素组恶心3例，发热1例;联合组仅1例患者恶心，上述症状对症处理后缓解，对研究无影响。

3 讨论

上消化道出血是肝硬化常见的并发症，EGVB占50%以上，成为晚期肝硬化的死因之一[9]，Gotlib[10]报道EGVB所致死亡率达20%～50%，临床可用于EGVB止血的药物种类较多[11]，生长抑素类、垂体后叶素、质子泵抑制剂等为常用药[12]。抗胃酸分泌药能降低消化道出血后再出血率，奥美拉唑是首选药物之一。垂体后叶素可作用于内脏血管，起收缩作用，从而减少门脉系统血流量，达到止血效应[13];生长抑素不仅能降低门静脉血流量、缓解门静脉高压，还能抑制体内多种激素，达到紧急救治的效果，研究表明[14]生长抑素止血率可达到80%～90%。

门静脉血流动力学改变不仅是门静脉高压的病理变化，也是EGVB的重要因素之一[15]。随着肝硬化病情进展，门静脉压力增加，血液循环障碍，门静脉血液进入上腔静脉，导致患者食管静脉曲张发生破裂出血。在肝硬化门脉高压的诊断中，Hung等[16]通过超声检查发现，EGVB患者的门静脉内径宽度、血流量明显增大。生长抑素、垂体后叶素均有利于减少门静脉的血流量，从而缓解门静脉压力[17]。本次研究发现，经生长抑素、垂体后叶素与奥美拉唑三联疗法后PVP、DPV值较低，说明了三联疗法是治疗肝硬化伴EGVB的有效方案，与降低门静脉压力，减少食管胃底静脉曲张破裂出血的风险相关。

人体生理状态下，各种调控机制作用，血清多种激素的分泌处于动态平衡状态，一旦出现应激反应，上述平衡被打破，激素异常分泌成为EGVB发生的重要原因[18]。肝硬化门静脉高压症患者由于侧支循环、门体分流等因素，导致胃肠激素无法进入肝脏而直接释放入血，EGVB患者血清胃肠激素均显著升高，以胃泌素、胰高血糖素为主[19]。故动态观察并调整胃肠激素水平，可评估治疗效果及预后状况。本次发现，经生长抑素、垂体后叶素与奥美拉唑三联疗法后GAS、GLC含量较低，且垂体后叶素组、生长抑素组改善率为74.36%、71.79%，低于联合组的92.31%，说明了三联疗法能有效调节胃肠激素，提高治疗效果。另外在安全性上，三组患者在血液系统、肝肾器官上均未出现不良反应。分析可能是生长抑素、垂体后叶素在减少门静脉血流量，降低门静脉压力上，奥美拉唑能增加胃黏膜血流量，改善胃黏膜微循环，降低不良反应的发生。

[参考文献]

[1] Toshikuni N，Takuma Y，Tsutsumi M. Management of gastroesophageal varices in cirrhotic patients： current status and future directions [J]. Ann Hepatology，2016，15（3）：314.

[2] Rockey DC，Elliott A，Lyles T. Prediction of esophageal varices and variceal hemorrhage in patients with acute upper gastrointestinal bleeding [J]. J Investig Med，2016， 64（3）：745.

[3] Lo EA，Wilby KJ，Ensom MH. Use of proton pump inhibitors in the management of gastroesophageal varices：a systematic review [J]. Ann Pharmacother，2015，49（2）：207-219.

[4] Wang C，Han J，Xiao L，et al. Efficacy of vasopressin/terlipressin and somatostatin/octreotide for the prevention of early variceal rebleeding after the initial control of bleeding： a systematic review and meta-analysis [J]. Hepatol Int，2015，9（1）：120.

[5] Chen YQ，Liu HS，Li WX，et al. Efficacy of transvaginal debridement and repair surgery for cesarean scar pregnancy：a cohort study compared with uterine artery embolism [J]. Int J Clin Exp Med，2015，8（11）：21187.

[6] 張京，刘霄岩.奥美拉唑联合奥曲肽治疗肝硬化出血疗效观察[J].中国误诊学杂志，2012，12（3）：532-532.

[7] 王吉耀.肝硬化门脉高压食管胃静脉曲张出血的防治[J].实用肝脏病杂志，2013，16（3）：195-197.

[8] Wu CK，Liang CM，Hsu CN，et al. The Role of Adjuvant Acid Suppression on the Outcomes of Bleeding Esophageal Varices after Endoscopic Variceal Ligation [J]. PLoS One，2017，12（1）：e0169884.

[9] Xin CS，Gao BL，Yao YY，et al. Value of the Left Gastric Vein in Predicting Esophagogastric Variceal Bleeding of Cirrhosis Evaluated with Multi-Detector Computed Tomography [J]. J Med Imaging & Health Informatics，2017， 7（6）：1253-1256.

[10] Gotlib JP. Endoscopic Obturation of Esophageal and Gastric Varices with a Cyanoacrylic Tissue Adhesive [J]. 2016， 4（9）：637-638.

[11] Morrison J，Mendoza-Elias N，Lipnik A，et al. 3：27 PMAbstract No.384-Gastric varices bleed at lower portosystemic pressure gradients than esophageal varices [J]. J Vascular & Int Radiology，2017，28（2）：S166.

[12] Sauerbruch T，Mengel M，Dollinger M，et al. Prevention of Rebleeding From Esophageal Varices in Patients With Cirrhosis Receiving Small-Diameter Stents Versus Hemodynamically Controlled Medical Therapy [J]. Gastroenterology，2015，149（3）：660.

[13] Li SB，Li XJ，Gastroenterology DO. Clinical effects of endoscopic treatment of esophageal and gastric variceal bleeding [J]. World Chinese Journal of Digestology，2015，23（19）：3136.

[14] Wong GL，Espinosa WZ，Wong VW. Personalized management of cirrhosis by non-invasive tests of liver fibrosis [J]. Clin Mol Hepatol，2015，21（3）：200-211.

[15] AlempijeviA，et al. Efficacy of long-acting somatostatin analogs in recurrent variceal bleeding in a patient with pre-hepatic portal vein thrombosis [J]. Vojnosanitetski Pregled，2015，72（3）：283-286.

[16] Hung TH，Tsai CC，Tseng CW，et al. No difference in mortality between terlipressin and somatostatin treatments in cirrhotic patients with esophageal variceal bleeding and renal functional impairment [J]. Eur J Gastroenterol Hepatol，2016，28（11）：1275-1279.

[17] Mahmoud HS，Ghweil AA，Bazeed SE，et al. Reliability of Plasma Von Willebrand Factor Antigen in Prediction of Esophageal Varices in Patients with Liver Cirrhosis [J]. Open Journal of Gastroenterology，2015，5（6）：49-57.

[18] Abraldes JG，Dell"Era A，Bosch J. Medical management of variceal bleeding in patients with cirrhosis [J]. Can J Gastroenterol 2016，18（2）：109-113.

[19] Kapoor A，Dharel N，Sanyal AJ. Endoscopic Diagnosis and Therapy in Gastroesophageal Variceal Bleeding [J]. Gastrointestinal Endoscopy Clinics of North America，2015，25（3）：491.

（收稿日期：2018-12-01 本文編辑：任 念）