冠状动脉钙化及其循证研究进展

[关键词] 冠状动脉钙化;冠状动脉钙化积分;预测

中图分类号:R54 文献标识码 :A 文章编号:1009_816X(2010)04_0305_03

DOI:10.3969/j.issn.1009_816X.2010.04.24

冠状动脉钙化(CAC)是冠状动脉粥样硬化斑块发展到一定程度,钙盐在斑块中沉积而形成的 。最初的研究认为钙化的形成与组织细胞的变性、坏死有关,但近来随着分子生物学和免疫 组化等技术的进展,发现冠状动脉粥样硬化的钙化是一个有组织、有调控的主动性过程。在 这一过程中有多种功能复杂的糖蛋白、mRNA、一谷氨酸羟基酶等参与,这些糖蛋白主要是与 新 骨生成和钙化有关的蛋白,如骨桥素、骨连接素、骨钙素以及骨形成蛋白22a等,因此认为 冠脉粥样硬化斑的钙化是一种与新骨形成极为相似的受调控的主动性代谢过程,其钙盐的主 要成份是羟磷灰钙,而不是原来认为的磷酸钙[1]。

1 CAC的检测方法

1.1 有创检查:有创检查包括冠状动脉造影(CAG),血管内超声(IVUS)与光学相干断层扫 描(OCT)。CAG中发现冠脉管壁欠规则,或存在固定狭窄则认为存在动脉粥样硬化斑块,CAC 在造影成像中表现为沿血管出现的高密度条索状阴影,但CAG只能对病变进行变性,在定量 方面,如斑块体积大小,不能做出有效判断。IVUS可以清楚显示冠脉腔的大小,以及整个血 管壁密度、厚度等,并且能够检测出CAG无法发现的斑块和新近形成的斑块[2]。蒋 廷波等[3]研究认为IVUS可以准确识别冠状动脉内斑块钙化程度、分布,并能描 述钙化类型及钙化弧度。但目前由于IVUS检查的昂贵费用,并未广泛开展。OCT是一种新的 基于心导管的技术,它利用高带宽的红外线源通过光学反向散射成像可显示10～15μm的病 变,是IVUS的10～15倍,由于它受到血液的衰减作用以及对组织的穿透能力有限,目前主要 作为一种研究工具[4]。

1.2 无创检查:电子束计算机体层扫描(electron_beam computed tomography, EBCT)和 多排螺旋计算机体层扫描(multidetector computed tomography,MDCT)是目前定性、定量 检测CAC最常用,敏感性、特异性最高的无创方法。MDCT采用心电触发扫描,采集时间短, 具有亚毫米级的空间分辨率和足够的时间分辨力(50～220ms),能提供优质的冠状动脉成像 [5]。MDCT可显示冠脉管腔的通畅程度,检测冠脉钙化程度敏感性及特异性高,并 且能作为冠脉钙化积分的计数手段。EBCT具有亚秒级的扫描速度,能够消除心脏舒缩的影响 ,准确评估CAC及冠状动脉粥样硬化,在诊断冠心病及筛选低危患者方面具有重要价值。

目前临床上使用的冠状动脉钙化积分(CACS)主要有Agatston积分(agatston score,AS),体 积积分(volume score,VS)和质量积分(mass score,MS)三种。Agatston积分因为部分容积效 应,使得小的钙化灶的积分容易变化,而大的钙化灶积分变化不大。体积积分较Agatston积 分有更好的可重复性,但是,因为部分容积,体积积分容易对钙化高估,同时,因为体积积 分也是建立在高于阈值的基础上,它并不是真正的物理测量。质量积分综合了Agatston积分 和体积积分的优点,为真正的物理测量,在三种量化钙化的方法中,质量积分最准确、变异 最小、重复性最高[6]。

2 CAC的冠脉保护机制及其循证研究

有研究认为CAC属于一种“良好”的标志,长时间的钙化由于纤维组织成分增加相应减少了 斑块的易损性,可以防止已钙化的粥样硬化斑块的破裂和继发的冠心病事件[1,7] 。

Doherty等[8]为研究CAC与冠脉事件的相关性,对1196名无冠心病史、无症状患者 进行为期41个月的随访,结果发现共有46例患者发生冠脉事件,其中24例患者无CAC或仅有 轻 至中度CAC,认为CAC对冠脉事件的发生没有明显的预测价值。随后冯君等[9]发现 ,急性心肌梗死患者的CACS明显低于慢性稳定性心绞痛患者,认为两者存在不同的钙化模式 ,而CAC并不能作为预测心血管事件的指标。

这些研究的共同观点认为决定冠状动脉预后的因素不仅是动脉粥样硬化的数量及斑块负荷, 而且与斑块的稳定性等有关,从某种意义上来说,CAC存在着一定的保护作用。

3 CAC增加冠脉事件风险及其循证研究

3.1 CAC对冠脉系统的影响:CAC的出现是动脉粥样硬化的特异性病变[10],也就 是说检测出CAC即代表了冠状动脉粥样硬化的存在。CAC程度越明显,冠状动脉粥样硬化程度 也就越严重,病变范围也越广泛,但并不意味着冠脉狭窄越严重[7,11]。此外, 在冠状动脉介入治疗过程中,由于钙化部位的血管壁僵硬,局部张力不均匀,球囊扩张效果 不佳,容易导致冠状动脉内膜撕裂,形成夹层。并且认为CAC是冠状动脉介入治疗过程中夹 层形成的独立危险因素。陈纪林[12]报道的介入治疗致夹层形成的病例中大多合并 CAC,并且发现夹层极易发生在球囊扩张之后。

3.2 CAC对冠脉事件预测的循证研究:

3.2.1 CAC与无症状患者:流行病学研究显示,CAC作为冠脉事件的危险因素之一,与心 肌梗死风险的增高存在明显关联,其中包括一些无症状的患者[13]。Raggi等研究 发现在70%的出现严重冠心病事件的患者中,其CAC检出率≥75%,而当加入钙化评分可以明 显提高预测冠心病事件的符合率[14]。此外,一项在5000余例患者进行的前瞻性观 察研究发现,与CACS<100的患者相比,在随访4.3年后CACS>100的患者所有的冠心病事件 、非致死性心梗及冠脉源性死亡事件的相对危险度为9.5～10.7,认为通过CACS在排除无 需治疗的低危患者方面意义重大[15]。Budoff MJ等的研究对25253名无症状患者进 行为期6.8年的随访,发现死亡率与CACS呈正相关,认为CAC可作为独立于传统危险因素以 外的预测全因死亡率的指标[16]。

在一项比较CACS与单光子发射计算体层摄影(SPECT)对近期和长期心血管事件预测价值的研 究中,Chang SM等入选了1126名无症状、无冠心病史的患者,平均随访6.9年,结果发现随 着CACS的增高及SPECT的异常,所有的心血管事件和死亡的发生率增高,但在SPECT正常的情 况下,临床上的中高危患者CACS的增高对长期心血管风险仍具有预测价值[17]。 但在高危的无症状人群中,CAC不能准确预测近期冠脉事件,其预测效果不如常规的冠脉危 险因素评估[18]。Jacobs PC等通过随访958名无症状的重度吸烟患者来比较CAC和 胸主动脉钙化(TAC)预测效果,结果发现CAC在预测全因死亡和心血管事件方面比TAC准确度 更高[19]。

新近发表的MESA研究旨在探讨CACS在0～10之间所显示出的不同的预测价值。结果发现CACS 在0～10的无症状患者其心血管事件的风险均较低,但与CACS为0的患者相比,CACS在1～10 的患者其心血管事件的发生风险将增加3倍[20]。

3.2.2 CAC与合并症状的患者:慢性稳定性心绞痛多存在冠脉广泛钙化,急性冠脉综合征 患者冠脉钙化程度轻,斑块不稳定,易破裂继发血栓形成。Shemesh J等[21]对临 床上表现为稳定型冠心病的患者进行为期4年的前瞻性研究来评估CAC的进展,结果发现4年 间CACS明显增加,未接受他汀治疗以及吸烟的患者新发CAC明显增加。

目前许多研究已证实了CAC对有症状患者冠脉事件的预测价值,Keelan等[22]对288 名接受血管造影检查和钙化扫描的有症状患者进行为期6.9年的随访发现,年龄和CAC是严 重冠脉事件的独立预测因子(RR 3.20,95% CI 1.17～8.71),CAC<20的87名患者中仅有 1名患者出现严重冠脉事件,多变量分层分析发现血管造影提示的冠脉狭窄和常规的危险因 素(年龄除外)均不能准确预测冠脉事件。Nieman K等比较了CAC检测、CT血管造影术(CTA)、 运动试验对胸痛患者的诊断价值,在CACS阴性的患者中仅有2%经过CTA提示有冠心病,而在C ACS明显增高的患者中(Agatstion积分>400)CTA的冠心病排除率不到6%,因此认为在稳定的 有症状的患者中,CAC可以作为一种可靠的冠心病排除诊断手段[23]。

以上研究可以看出,在有症状的患者中,CAC检测可以作为一种诊断手段,并且具有较高 的阴性排除率,与无症状者相比,明确冠心病且有症状患者其CAC进展速度更快,并且在冠 脉事件发生率方面仍具有较高的预测价值。

4 CAC与冠脉狭窄评估

先前的研究普遍认为CAC对冠状动脉狭窄性病变具有高度的敏感性及阴性预测能力,但特异 性不强。这可能与冠脉粥样硬化过程中发生冠脉重构有关,冠脉重构通过管壁外弹力膜层的 扩张和增加血管外径来代偿,因粥样斑形成和发展而产生使管腔狭窄的趋势,以尽量维持 原 有管腔的内径和面积,保持冠脉通畅。但随着病变进一步加重,这一代偿机制逐渐丧失, 管径开始狭窄[11]。Budoff[24]等发现CAC阴性的患者其冠脉造影亦未发 现狭窄病变,其阴性预测能力达98%,认为CAC可以作为冠脉造影前的一种排除手段。但 也有研究指出在血管造影中未见狭窄病变的患者有时冠脉钙化依然很严重,认为在无症状患 者中发现CAC并不能作为冠脉造影的证据[25]。Gottlieb I等[26]报告, 在72名CACS为0的患者中,14名(19%)患者至少有1支冠脉狭窄程度≥50%,9名(12.5%)患者 需行血管成形术,当CACS为0时预测冠脉狭窄阴性的总体敏感性为45%,特异性为91%,阴性 预测值为68%,阳性预测值为81%。在所有未见钙化病变的383支血管中,47支(12%)狭窄≥50 %,在完全闭塞的64支血管中,有13支(20%)未见钙化病变。因此该研究认为未见钙化病变并 不能排除冠脉狭窄以及冠脉造影的必要性,冠状动脉闭塞也经常发生于没有钙化病变的血管 。

5 CAC对脑功能的影响

有研究认为老年人的心血管危险因素可能会导致认知功能障碍,其中包括CAC。AGES_Reykja vik研究[27]是一项在1907年至1935年出生的人群中评估CAC与认知功能相关性的研 究,结果发现,CAC增高的患者更容易患痴呆和认知功能障碍,其脑白质、灰质和全脑组织 均有减少,并且脑梗死的风险增加。

6 结论与展望

虽然客观的评价应该认为CAC具有两方面的作用,但近来的循证医学研究表现CAC更倾向于其 “不良”作用,其与冠脉事件的发生具有明显相关性。同时这也为早期干预提供了证据,许 多研究发现早期的他汀干预治疗可以缓解CAC的进展[21,28]。

对CAC的争议在循证医学研究上虽然取得一定证据。但他汀类对CAC的干预效果目前尚缺乏大 规模、多中心的前瞻性研究。今后应进一步对基础、临床、流行病学综合的研究才能对CAC 的利弊关系进行全面的评估,为治疗和干预提供证据。

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