α—环糊精/聚乙二醇准聚轮烷触变水凝胶的制备及其流变学性质研究

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[摘要] 目的 研究不同处方因素对α-环糊精/聚乙二醇（α-CD/PEG）准聚轮烷水凝胶流变学性质的影响。 方法 以α-环糊精（α-CD）为主体分子，聚乙二醇（PEG）为客体分子轴，采用水浴超声法制备了具有超分子结构的α-CD/PEG准聚轮烷水凝胶，对不同处方因素的影响进行考察。 结果 提高PEG的浓度和分子量均能增加α-CD/PEG准聚轮烷水凝胶的黏度；加入无机盐，可使成胶时间延长，黏度降低。PEG分子量>8000时，形成的准聚轮烷水凝胶具有一定的触变性。 结论 PEG分子量>8000时形成的α-CD/PEG准聚轮烷水凝胶，有望成为一种良好的缓释给药载体材料。

[关键词] 准聚轮烷水凝胶；环糊精；聚乙二醇；触变性

[中图分类号] R943 [文献标识码] A [文章编号] 1674-4721（2016）05（b）-0007-03

[Abstract] Objective To study the influence of different prescription factors on rheological properties of α-cyclodextrin/polyethylene glycol （α-CD/PEG） pseudo-polyrotaxanes thixotropic hydrogel. Methods α-cyclodextrin （α-CD） was selected as host molecule，polyethylene glycol （PEG） was chosen as guest molecule axis，and α-CD/PEG pseudo-polyrotaxanes thixotropic hydrogel in supramolecular structure was prepared by water bath ultrasound.Influence on different prescription factors was observed. Results Viscosity of α-CD/PEG pseudo-polyrotaxanes thixotropic hydrogel could be intensified by increase of PEG concentration and molecular weight.Once inorganic salt was added，the gelling time was prolonged and viscosity was reduced.If molecular weight of PEG was more than 8000，certain thixotropy existed in the formed pseudo-polyrotaxanes thixotropic hydrogel. Conclusion When molecular weight of PEG is more than 8000，the formed α-CD/PEG pseudo-polyrotaxanes thixotropic hydrogel is expected to be favorable material to be a sustained release carrier.

[Key words] Pseudo-polyrotaxanes thixotropic hydrogel；Cyclodextrin；Polyethylene glycol；Thixotropy

多个环状主体分子穿在一个长链的客体分子上，用封端剂封端所得产物称为聚轮烷，不进行封端或封端剂太小得到的称为准聚轮烷（或称为伪聚轮烷）。近年来，生物可降解高分子作为医用材料的应用越来越广泛，其中聚乙二醇无毒、无刺激性，具有良好的水溶性、保湿性、分散性，其降解产物亦无毒、无刺激性，被广泛应用于各种药物制剂中。环糊精（CDs）是由D（+）-葡萄糖单元通过α-1，4糖苷键连接形成的水溶性环状低聚多糖，并且具有良好的生物相容性，符合医用材料绿色、安全的应用条件。自从1990年Harada等[1-3]报道了聚乙二醇可以作为客体分子穿过α-环糊精的空腔从而形成聚轮烷，并用X射线粉末衍射证明了它的“隧道”型结构后，该方向成为了研究热点。（准）聚轮烷水凝胶因具有良好的生物相容性，在生物材料应用方面获得了广泛关注[4-6]。

聚轮烷由于牵涉较复杂的封端工艺及合成时溶剂残留问题，其作为药物载体距实际应用尚有较大距离。相比之下，准聚轮烷由于形成简单，材料均为药用辅料，作为药物载体具有更大应用前景及更低的开发难度。目前，将准聚轮烷作为触变胶药物载体在国内外尚无报道。本文以α-环糊精（α-CD）为主体分子，聚乙二醇（PEG）为客体分子轴，研究开发了准聚轮烷触变水凝胶，并进行了初步流变学性质研究，为后续的药物制剂开发奠定基础。

1 实验部分

1.1 仪器

同轴圆通形流变仪（DV-Ⅲ，美国Brookfield 公司），恒温水浴箱（TC-502，美国Brookfield 公司），数控超声波清洗器（KQ3200D，昆山市超声仪器有限公司），电子接触式控温搅拌仪（ETS-D5，德国 IKA 公司）。

1.2 药品与试剂

α-环糊精（江苏丰园生物技术有限公司，批号：20141024），聚乙二醇（PEG1000，美国陶氏，批号：FA2060263；PEG4000，Sigma-Aldrich，批号：BCBB0306；PEG6000，Sigma-Fluka，批号：BCBC7560；PEG8000，Alfa Aesar，批号：F24W032；PEG10000，日本青木，批号：531055；PEG20000，北京希凯创新科技有限公司，批号：BCBN0786V），纯化水（自制），氯化钠（NaCl，西陇化工股份有限公司，批号：120703），无水碳酸钠（Na2CO3，国药集团化学试剂有限公司，批号：F20110221），氯化钾（KCl，国药集团化学试剂有限公司，批号：20130516），无水碳酸钾（K2CO3，国药集团化学试剂有限公司，批号：20130909）。

1.3 水凝胶的制备

精密称定α-CD溶解于适量的纯化水中，制得浓度范围为0.036%～0.145%（wt%）的溶液。精密称定不同平均分子量的PEG溶于适量的纯化水中，制成浓度范围为0.10%～1.00%（wt%）的溶液，加入无机盐并调节溶液pH。将两种水溶液按α-CD∶PEG为2∶1的体积比进行混合，40℃水浴搅拌均匀后超声10 min，40℃水浴中保温静置1 h，即形成α-CD/PEG准聚轮烷水凝胶[7]。

1.4 α-CD/PEG（准）聚轮烷水凝胶的剪切速率触变性实验

采用同轴圆筒形流变仪配以SC4-14号转子和小样品适配器，样品在选定温度下充分稳定后，测定样品在不同转速的表观黏度。测定程序设定如下：转速从5 r/min到120 r/min，在每个转速下恒定旋转15 s后，测定其表观黏度值。

2 结果与讨论

2.1 PEG6000浓度对准聚轮水凝胶黏度的影响

当PEG6000浓度从0.10%增加至0.33%时，形成的水凝胶黏度增大；当PEG6000浓度增加至1.00%时，水凝胶黏度不再增加反而有所降低，可能是由于PEG浓度太大，PEG链之间发生交联或缠绕，阻碍了PEG6000分子穿入α-CD空腔内（图1）。

2.2 无机盐离子对α-CD/PEG准聚轮烷水凝胶黏度的影响

在制备α-CD/PEG6000准聚轮烷水凝胶过程中，分别加入100 mM的NaCl、Na2CO3、KCl、K2CO3溶液时，准聚轮烷水凝胶的黏度明显降低（图2）。

带电离子吸附到分子表面产生的静电斥力使PEG分子链更加舒展，α-CD的“穿链”和“掉下”更加活跃，由于分子链的舒展，曲折程度下降，导致PEG分子链与α-CD交联概率降低，导致胶体黏度降低。

2.3 PEG分子量对α-CD/PEG准聚轮烷水凝胶黏度的影响

图3给出了不同平均分子量PEG所形成的准聚轮烷水凝胶初次测量以及静置30 min后再次测量时，其黏度的变化情况。随着PEG分子量的增大，与α-CD所形成的准聚轮烷水凝胶的黏度显著提高，由α-CD/PEG4000水凝胶的黏度6200 cp提高到α-CD/PEG20000水凝胶的75 750 cp。随着PEG分子量的增大，PEG链长随之增长，分子链曲折交联概率增大，同时链长的增加，也使穿入α-CD分子的数量增多，增加了分子链之间的交联概率，故随PEG分子量的增大，α-CD/PEG准聚轮烷水凝胶的黏度随之增大。

在25℃条件下，静置30 min后，再次测量准聚轮烷水凝胶黏度发现，对于α-CD/PEG4000、α-CD/PEG6000两种水凝胶而言，初次测量后静置30 min，无法由流动状态恢复到固体状态；而α-CD/PEG8000、α-CD/PEG10000、α-CD/PEG20000 3种水凝胶在静置后恢复到固体状态，具有一定的触变性。

2.4 讨论

由于化学交联型水凝胶具有潜在的不可降解性，基于环糊精和聚合物自组装形成的物理交联型超分子凝胶得到广泛应用。其形成的主要原理是通过环糊精与客体聚合物之间的主客作用及环糊精间氢键作用形成结晶微区作为物理交联点，未包结的亲水段作为亲水部分而形成一种新型水凝胶[8-10]。α-CD与大分子的PEG8000、PEG10000、PEG20000通过水浴超声法制备而得的准聚轮烷水凝胶，由于其成分毒性低、溶解性良好且可生物降解，并具有一定的触变性和可逆性，在搅拌条件下有良好的流动性，从而有利于注射给药，可用于药物载体。α-CD/PEG准聚轮烷水凝胶的形成受主客体浓度、PEG分子量、混合比例的影响[10]，实验中PEG浓度在0.33%时所形成的α-CD/PEG准聚轮烷水凝胶黏度最好，且胶体状态最佳，此浓度为最佳浓度。随着无机盐离子的加入，带电离子对α-CD/PEG准聚轮烷水凝胶体系产生影响，PEG分子链的舒展、曲折程度的下降，使得其与α-CD交联概率降低，导致胶体黏度有所下降。

3 小结

采用水浴超声法PEG与α-CD反应生成准聚轮烷水凝胶时，随着PEG分子量的增加，所形成的准聚轮烷水凝胶的黏度随之增大，而无机盐的加入，使得α-CD/PEG准聚轮烷水凝胶的成胶时间增加，黏度降低。PEG8000、PEG10000、PEG20000所形成的3种准聚轮烷水凝胶外力搅拌停止后，能够部分恢复黏度，具有较好的触变性，有望成为一种良好的缓释给药载体材料。

[参考文献]

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[3] Harada A，Li J，Kamachi M.The molecular necklace：a rotaxane containing many threaded α-cyclodextrins[J].Nature，1992，356（6367）：325-327.

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（收稿日期：2016-01-15 本文编辑：方菊花）