肝纤维化超声诊断方法的研究进展

摘要：肝纤维化是各种慢性肝病的重要病理过程，也是进一步发展为肝硬化的主要中间环节。目前的研究认为肝纤维化是可逆的，而肝硬化是不可逆的，因此肝纤维化的早期诊断和及时治疗对于肝病的进展和预后都是极为重要的。肝组织病理学检查（肝活检）是明确肝纤维化分期，衡量炎症活动情况的"金标准"，但作为一种有创性检查，并可引起多种并发症，通常不易被患者接受，也不适用于肝纤维化评估的动态观察。因此，采用各种无创性肝纤维化诊断方法必将成为判断肝纤维化程度的一种趋势，其中包括肝纤维化的血清学标志物水平；也包括影像学方法，如超声、CT、磁共振、弹性成像等方法。本文就肝纤维化超声诊断的优缺点和临床应用等方面进行综述。

关键词：肝纤维化；活组织检查；血清学；超声；弹性成像技术

肝纤维化是由于肝脏内大量纤维增生同时伴有纤维降解不足和细胞外基质在肝内大量沉积所致[1]。慢性乙型肝炎（Chronic Hepatitis B，CHB）、慢性丙型肝炎（Chronic Hepatitis C，CHC）、酒精性肝病（Alcoholic liver disease，ALD）及非酒精性脂肪性肝病（Nonalcoholie Fatty Liver Disease，NAFLD）是导致肝组织的结构和功能破坏、发生肝纤维化的主要病因，并可继续进展为肝硬化，产生肝功能失调、门静脉高压症甚至肝癌等并发症。肝纤维化若能早期诊断及时治疗是可以减轻乃至逆转的。截至2009 年，中国大约9300 万人感染乙型肝炎病毒，乙型肝炎表面抗原阳性率占全部人口的7.18%[2]。病毒性肝炎等慢性肝病持续发展可导致肝纤维化及肝硬化，而肝纤维化及早期肝硬化缺乏典型和特异性的临床症状，不易被早期发现和诊断。因此，正确评估肝纤维化的程度和进展对临床判断预后和确定治疗方案都是十分重要的[3-8]，同时成为减少慢性肝病死亡率的关键问题[9]。

肝穿刺活检（Liver Biopsy，LB）作为一种明确诊断的手段曾被广泛使用。但LB作为一种侵入性检查，其并发症发生率为1%～5%， 死亡率为1/10000～1/1000[1]。此外，肝穿刺活检需获取足够量标本，存在取样误差，在对肝组织进行分析时，也会因不同观察者的主观倾向而产生差异，难以重复进行，因此，肝纤维化无创性诊断方法成为研究热点，同时具有准确简便、安全经济等优点，对明确诊断、疾病预后、评价疗效都是极其重要的。本文对近年肝纤维化的超声诊断最新研究进展作一综述。

1肝纤维化的诊断

肝纤维化的临床诊断要从临床病史入手，应考虑以下相关指标：病因，性别，年龄，病程，临床表现和治疗情况等。乙型肝炎病毒（HBV），丙型肝炎病毒（HCV）感染，酗酒，胆汁淤积等病因是决定病变特征和病变发展的基本要素，相关病因的长期存在可使肝纤维化持续进展，但目前尚缺乏不同病因与肝纤维化进展的相关性研究。不同病因引起肝纤维化的进程和影响因素是有差别的，临床特征通常可作为诊断肝纤维化的参考，因其对肝纤维化程度的滞后反映，预测价值有限，必须结合其他诊断技术对肝纤维化做出准确评估。而超声检查在肝纤维化及肝硬化的影像学诊断方法中最为常见，也是首选方法，其具有实时、无创、经济、无临床禁忌等优点。超声评估肝纤维化程度的方法主要有二维灰阶成像、多普勒超声、超声造影、三维成像以及超声组织定征技术[10]。

2二维灰阶成像

二维灰阶成像检查主要是依靠肝脏形态结构及回声的改变对肝纤维化患者进行定性诊断。肝纤维化超声检查的直接诊断指标包括肝脏的形态、体积、实质回声、肝包膜、肝边缘角及肝静脉壁的改变等。间接诊断指标包括胆囊、脾脏、血流动力学及其他器官的继发性改变等。肝纤维化时可出现早期肝脏体积增大，晚期缩小，形态轮廓不规整，肝脏表面不光滑，凸凹不平，边缘变钝，肝实质回声不均匀、颗粒粗糙增强，甚至发生结节样改变。胆囊肿大，壁毛糙、呈双边影，脾脏不同程度增大，门静脉内径可见增宽，严重时血管迂曲，另外，肝静脉变细变窄，走行模糊不清。二维灰阶成像检查方法是最基本和常用的超声诊断手段之一，但其灵敏度较低，受人为因素影响较大，且检查指标多为相对晚期的肝硬化表现，对诊断早期肝纤维化的价值有限，还需要结合其他检查技术才能达到更好的诊断及评价效果。

3多普勒检查

多普勒超声检查在诊断肝纤维化及肝硬化中主要观察门静脉及肝、脾静脉的血流动力学改变，包括血管内径、血流方向以及流速的变化，是临床上观察慢性肝病导致的门静脉高压的常用方法之一。门静脉系统通常会因肝纤维化、肝硬化程度的加重而管径逐渐增宽，血流量及血流速度也会下降。有学者利用脉冲多普勒将肝静脉频谱波形分为0 型、I 型和II 型3 种类型。研究表明，肝静脉频谱波形I 型和II 型会随着纤维化程度加重明显增多。因此，脉冲多普勒超声肝静脉频谱波形分析也可以成为无创伤性诊断肝纤维化程度的一种简单并且实用的指标[21]。

4超声造影

超声造影使用造影剂作为血池示踪剂，利用造影剂内大量微气泡的非线性运动特性来反映肝脏的血流灌注的情况，超声造影用于评估肝纤维化的主要指标包括：肝静脉到达时间和渡越时间、肝动静脉渡越时间、肝静脉显影时间以及门脉显影时间等。已有研究表明超声造影可以反映肝纤维化程度，对重度肝纤维化的诊断及评估具有一定的临床价值，但对不同程度纤维化的鉴别诊断尚有困难，尤其对轻度肝纤维化缺乏特异性。

5三维超声成像

三维超声成像技术可对二维超声成像信息进行补充，主要是依靠计算机对按规律采集的一系列图像进行重建，构建三维超声图像对肝脏整体状况进行评估。正常人、慢性肝炎患者以及肝硬化患者的肝脏三维超声图像对比研究，发现肝硬化患者的三维图像与其他两组不同，而慢性肝炎轻度患者与正常人肝脏的三维超声图像无明显差异。但三维超声成像技术因存在一定程度的主观性与模糊性，仅可作为一种定性的方法，对肝纤维化及肝硬化的诊断价值，还需要进一步临床研究。

6瞬时弹性成像

瞬时弹性成像（TE transient elastography） 是通过测定肝脏瞬时弹性图谱来客观、定量评估肝实质硬度的技术，从而判断肝脏纤维化的程度，并对肝纤维化进行准确分级，具有无创、快速、简便、可重复等优点[22，23]，在临床上广泛应用。各种正常组织中不同的组织结构以及正常与异常组织之间的弹性都存在一定差异。这种弹性差异与组织结构的病理生理变化密切相关，对疾病的诊断有着非常重要的参考意义。根据这一原理，结合数字信号处理及图像处理技术，病灶组织与正常组织之间的弹性差异可以被直接或间接的反映，进而对病灶组织进行诊断和评价[23]。

通过超声弹性成像所显示的肝脏组织弹性改变来进行诊断和评价肝纤维化的方法被称为单维瞬变弹性图（ fibroscan，FS） 。FibroScan 是一种可重复的且不依赖于操作医师熟练程度的检测方法，被广泛应用于临床肝硬化患者的诊断[24]，剪切波在肝脏组织中的传导速度越快，弹性数值越大，表明肝脏硬度越大。此外，AUROC 也反映肝纤维化的程度，AUROC 面积随肝纤维化程度加重而增大。研究表明，FibroScan诊断儿童肝纤维化的价值比血液学指标高[25]。AUROC 分别为0.84 和0.89[26]，表明诊断明显肝纤维化（≥F2） 和严重肝纤维化（≥F3） 准确性较高，而诊断肝硬化效果最好，灵敏度、特异度和AUROC 分别为87%、91%和0. 94[27]。诊断酒精性肝纤维化（F>3） 的灵敏度和特异性分别超过了70% 和75%[28]。Fibroscan 和Fibrotest 联合诊断HCV 肝纤维化价值最高[29]，其AUROC 值对F≥2、F≥3和F=4 分别为0.88、0.95、0.95，与肝穿刺活检结果的符合率分别为84%、95%和94%。因此两种方法联合应用明显优于单独诊断，可在一定程度上避免了肝穿刺活检的痛苦。

FibroScan 诊断肝纤维化较敏感，且具有无创伤性、无并发症、快速便捷、结果客观而可靠、可重复性好等优点，因其信号穿透力弱以及腹水对低频剪切波有衰减作用，因此不适于肥胖、腹腔积液、肋间隙狭窄等患者[30]。

7声触诊组织量化（VTQ）技术

声辐射力脉冲成像是利用Ophir等[31]提出的弹性成像原理无创评价肝脏硬度的超声新技术，该方法主要指声触诊组织量化（VTQ）技术，通过测定肝脏的剪切波速（SWV）来间接判断肝纤维化程度，成为动态监测纤维化、指导临床治疗的可靠指标。

VTQ技术采用标准超声探头[32]，可自主选定感兴趣区，具有多选择性、实时性的特点，操作简便，可重复性好，变异系数小，可应用于腹水、肋间隙窄以及重度肥胖患者，且不受年龄、性别影响，患者容易接受，结合实时超声诊查，可使检测的成功率明显增高。

VTQ技术评价慢性肝病患者的肝纤维化程度，对比病理结果进行ROC曲线分析，并对SWV值进行检测，表明在慢性肝病患者肝脏弹性变化时，肝脏的硬度也会增加，但VTQ技术不能区分轻度肝纤维化，而对纤维化程度较重的患者诊断价值较高。SWV值随肝脏硬度也就是肝纤维化程度的增加有增高的趋势。

然而，肝脏硬度除主要与纤维化相关外，肝细胞脂肪变性、肝脏坏死炎症等因素也会影响肝实质硬度，因此，VTQ技术评估肝脏硬度可能与实际纤维化程度不完全一致。VTQ技术较新，仍需结合血清学纤维化指标，进行更大样本量的检测并与组织病理学对照研究，进一步评估VTQ技术在肝纤维化程度诊断中的可靠性。

综上所述，经过近数十年的研究，肝纤维化的超声诊断方法不断进展和更新，但没有任何检测方法能完全代替肝穿刺活检，可以敏感准确地反应肝纤维化程度。目前的检查方法对中晚期肝纤维化及肝硬化的诊断比较准确，但对于早期肝纤维化的诊断及预测纤维化的发生仍较困难。因此，在诊断肝纤维化时联合应用上述检测方法可在一定程度上克服单项指标的不足，寻求灵敏度高、特异性强的无创性指标为临床提供早期诊断依据仍是我们今后努力的方向。

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