人乳头瘤病毒与宫颈癌

摘 要 宫颈癌是常见的妇科三大恶性肿瘤之一，严重威胁着女性的生命和健康。研究发现，人乳头瘤病毒（human papillomaviruses， HPV）感染与宫颈癌的发生、发展关系密切。HPV致癌是一个多步骤的、渐进的复杂过程，其中早期基因编码的E6、E7蛋白起着关键作用，早期基因编码的E2蛋白和晚期基因编码的L1蛋白也参与了致癌过程。阐明HPV致癌的机制有助于临床工作者加深对宫颈癌的认识、积极筛查和治疗HPV感染以减少宫颈癌的发生，有利于对已确诊为宫颈癌或癌前病变患者的治疗评估和风险分析。

关键词 宫颈癌 人乳头瘤病毒 早期蛋白 致癌机制

中图分类号：R730.231； R737.33 文献标识码：A 文章编号：1006-1533（2016）11-0003-05

Human papillomavirus and cervical cancer

CHEN Shouzhen， XIA Hexia， ZHANG Wei*

（Department of Gynecology， Obstetrics and Gynecology Hospital， Fudan University， Shanghai 200011， China）

ABSTRACT Cervical cancer is one of the most common gynecologic malignant tumors and can seriously threaten the health of women. There are many studies which confirmed that human papillomavirus （HPV） infection was an essential condition for the occurrence and development of cervical cancer. Carcinogenesis of HPV is a gradual complex process with multiple steps， in which protein E6 and E7 encoded by early genes are thought to play a key role， while protein E2 and L1 are also involved in the carcinogenesis. Elucidation of the mechanism of carcinogenic HPV is helpful for gynecologists to deepen the awareness of cervical cancer and to actively screen and treat HPV infection so as to reduce the occurrence of cervical cancer， which is of benefit to the diagnosis and treatment of patients with cervical cancer or precancerous lesions.

KEY WORDS cervical cancer； human papillomavirus； early protein； carcinogenesis

宫颈癌是常见的妇科三大恶性肿瘤之一，严重威胁着女性的生命和健康，其发病率在女性恶性肿瘤中位居第2位，仅次于乳腺癌，全世界每年约有50万新发病例，同时有25万死亡病例[1]。目前，国内宫颈癌的发病率和死亡率均较高，并且出现了病例年轻化的趋势。深刻认识宫颈癌、全面开展筛查工作、及早诊断、系统治疗宫颈癌成为妇产科医师的一项重要工作。大量的临床医学研究及流行病学调查均发现，人乳头瘤病毒（human papillomavirus， HPV）感染与宫颈癌的发生、发展关系密切：HPV感染可引起子宫颈上皮内肿瘤（cervical intraepithelial neoplasia， CIN）及宫颈癌的发生，其中高危型HPV的持续感染是促进宫颈癌发生的最主要因素[2]。因此，研究HPV感染与宫颈癌的关系对开展宫颈癌的预防和治疗工作有着重要意义。本文就HPV的生物学特征、致宫颈癌的分子生物学机制和检测现状作一综述。

1 HPV的生物学特征

1.1 HPV的病毒学特点

HPV是一类嗜黏膜和皮肤的上皮性病毒，在人和动物中分布广泛，具有高度特异性。HPV属于乳多空病毒科的乳头瘤病毒家族，镜下呈无包膜的20面体对称的球形结构，直径约45 ～ 55 mm。HPV为一类较小的DNA病毒，相对分子质量约为5×106，其中病毒蛋白约占80%。HPV基因组呈双链闭环的非均质DNA结构，长度为7 200 ～ 8 000 bp，包含8 ～ 9个开放式阅读框，它们分布在3个区域：非编码的上游调控区、早期蛋白编码区和晚期蛋白编码区。早期蛋白编码区主要编码E1、E2、E4、E5、E6和E7等蛋白，它们主要参与调节病毒的生命周期并调控细胞DNA的复制、RNA的转录和病毒蛋白的翻译，还可诱导细胞骨架重排及细胞转化等。E1蛋白具有腺苷三磷酸酶和解旋酶活性，可与E2蛋白相互作用来识别HPV基因组DNA复制的起始点。E2蛋白可特异性地结合到E6和E7基因启动子DNA的识别序列中，进而调节E6和E7蛋白的转录。E4蛋白可在上皮细胞骨架的重构和解体过程中与细胞的中间丝结合，参与HPV DNA的复制与释放过程。E5蛋白的作用尚不明确，可能参与了刺激E6和E7蛋白表达的信号传导途径。有研究表明，高危型HPV的E5蛋白可以通过调节细胞的miRNA而改变细胞的基因表达[3]；E6和E7蛋白是主要的致癌蛋白[4]。晚期蛋白编码区编码具有抗原性的主要衣壳蛋白L1和次要衣壳蛋白L2，其中L1蛋白的分子量较大并高度保守，为各型HPV的特异性蛋白抗原，占病毒表面的90%；L2蛋白的分子量较小，高度变异且不具有特异性。LI和L2蛋白参与了病毒表面的吸附、胞吞作用和病毒粒子的包装等过程。