房定亚从“燥、毒、瘀”论治干燥综合征思路探析

关键词：名医经验；房定亚；干燥综合征；润燥解毒汤

DOI：10.3969/j.issn.1005-5304.2016.07.030

中图分类号：R259.933.1 文献标识码：A 文章编号：1005-5304（2016）07-0113-04

干燥综合征（Sjögren"s syndrome，SS）是一种主要累及外分泌腺体的慢性炎症性自身免疫病，其炎性反应主要表现在外分泌腺的上皮细胞，临床除有涎腺和泪腺受损、功能下降而出现口干、眼干外；尚可累及其他外分泌腺及腺体外其他器官，从而出现多系统损害症状。本病目前主要采用替代和对症治疗。中国中医科学院西苑医院房定亚教授从长期的临证实践中阐发古蕴，融会新知，结合现代医学对病因病理的认识，针对SS患者“免疫功能紊乱、外分泌腺炎症肿大、血管炎”的病理特点，对应“阴虚津亏、燥毒瘀互结”这一基本证型，从调节免疫、抗炎的角度出发，以“润燥解毒通络”为法，设专方“润燥解毒汤”，随证灵活化裁。笔者有幸跟师3年，获益匪浅。兹将其对SS诊疗思路总结如下。

1 发病学基础

目前认为SS发病与病毒感染、免疫遗传因素、内分泌因素等多种病因综合作用有关。

1.1 病毒感染（外邪因素）

目前认为EB病毒（EBV）、巨细胞病毒（CMV）、反转录病毒、丙型肝炎病毒（HCV）等可能与SS发生和延续有一定关系。EBV常寄生于人的唾液腺，可在B淋巴细胞和上皮细胞内进行周期性复制，产生大量EBV核抗原，刺激B淋巴细胞增生和活化、产生多克隆抗SSB、SSA等多种抗体，使T淋巴细胞对EBV应答，导致外分泌腺腺体腺管和腺泡细胞破坏。原发性SS患者存在EBV的激活感染，EBV激活是导致患者免疫功能异常的重要原因，与SS的发病有关[1]。感染人CMV后，一方面Fas介导的炎症细胞凋亡缺陷，不能有效清除病毒感染细胞，机体免疫耐受缺失、T淋巴细胞活化及抗SSA和抗SSB抗体大量产生；另一方面，人CMV表达的m38.5蛋白可阻碍白细胞Bax介导的凋亡，加速淋巴细胞浸润，表现出类似SS的病理改变[2]。反转录肝炎病毒感染人体后，可通过分子模拟机制或超抗原等激活免疫反应，导致T细胞破坏或过度激活，或产生大量自身抗体，破坏外分泌腺。慢性HCV感染者可出现类似原发性SS临床表现，但在临床和实验室检查方面又有自身特点，主要是口干明显、肝脏常受累，多伴冷球蛋白血症，缺乏抗SSA/SSB抗体[3]。

病毒感染人体后，可寄生于人的外分泌腺，在B淋巴细胞和上皮细胞内进行周期性复制，导致淋巴细胞增生，腺上皮细胞会成为特异抗原提呈细胞，调动机体的免疫应答，导致唾液腺和泪腺等组织发生炎症和破坏性病变，从而出现各种干燥症状。

房师通过多年临床观察发现，病毒感染→免疫反应→破坏外分泌腺→干燥症状这一发病过程与中医外感燥邪的致病特点相似。《素问·阴阳应象大论篇》有“燥胜则干”，《素问玄机原病式·六气为病》云：“诸涩枯涸，干劲皴揭，皆属于燥。”患者外感燥邪，煎熬津液，损伤经脉。津液不足则可见眼干、口干、鼻咽干燥；津道不畅，则津液输布排泄失常，唾液及泪液不能正常分泌，严重者说话及进食固体食物须频频饮水，或眼有磨砂感、泪少，甚至哭时无泪，舌质红绛，少苔。“燥毒”一词首见于《素问·五常政大论篇》。燥盛不已，酝酿成毒，燥毒壅滞于经脉，脉络受阻，津液不行，可郁化湿浊，表现为涎腺体的反复肿大，挤压有脓性或胶冻状分泌物或泪腺肿大。

1.2 遗传背景（体质因素）

SS有较强的免疫遗传因素，其一级亲属的患病率为4.4%，并且一级、二级亲属中抗Ro/La抗体的阳性率分别达21%和11%[4]。研究表明，多项免疫遗传因素参与其发病，包括与抗原递呈相关的基因[5-6]、调节凋亡的基因[7-9]、补体合成基因[10]、细胞因子[11-12]、黏附分子[13-14]及信号转导基因[15]表达异常。这表明先天禀赋不足是本病发病的内在病理基础。

房师临床发现，阴虚津亏是SS发病基础。流行病学资料显示，SS女性患者多见，男女比例为1∶9～1∶20，尤以育龄期妇女更为多见；而老年人发病率较其他年龄段高，可达3%～4%[16]。《素问·阴阳应象大论篇》云：“年四十，而阴气自半也。”说明老年人多肝肾不足、气血渐亏，而育龄妇女则因经带胎产，体质多属阴血不足。《素问·调经论篇》有“阴虚则内热”，《类证治裁》云：“燥有外因，有内因。因于外者，天气肃而燥胜……因乎内者，精血夺而燥生。”表明素体阴虚者易生内热，煎灼津液，致津液亏耗而化燥，同时易于外感燥热毒邪，浸淫人体，影响气血运行，导致络脉瘀滞。燥、毒、瘀、热之邪聚于血分，随血流行，攻窜散漫，无处不到，易阻脏腑、损经络。临床表现为病位泛发，多症杂陈，可累及肾、肝、心、三焦、肺、脾、脑、皮肤、肌肉、关节等，遍及全身各个部位。

1.3 神经内分泌免疫异常（情志因素）

现代医学认为，情志异常（心理应激损伤）时，下丘脑-垂体-肾上腺轴激活，神经内分泌免疫物质发生变化，肾上腺皮质激素、前列腺素、雌激素、孕激素分泌失调，可致人体免疫功能异常而发病。情志抑郁不舒，肝失疏泄，气机不畅，津液输布失调，局部组织缺乏津液濡润，可出现干燥症状；怒则气逆，思则气结，两者均致气血失和，郁滞不通，脉络瘀阻；肝脾不和，运化失司，痰浊内生；痰瘀互结，日久不散，聚而成积，形成肿块、结节，表现为腺体肿大、结节红斑、关节肿痛等。

总之，素体阴虚者易感燥邪，燥盛不已，酝酿成毒，燥毒不仅可直接损伤机体，还可影响代谢，产生痰湿瘀浊而致病；情志失调可加重病情进展。《类证治裁》曰：“痹者，必有湿痰败血瘀滞经络。”因此，房师强调，治疗SS不仅要润燥，更要“解毒通络”，注重清除外来毒邪和内生之毒。

2 病理机制和临床特点

免疫功能紊乱是SS发病及病变延续的主要基础。具有遗传易感性的个体在病毒感染或其他环境因子作用下，外分泌腺上皮细胞发生改变，表达黏附分子，诱导淋巴细胞归巢，进一步活化T、B淋巴细胞，产生多种自身抗体、炎性介质和细胞因子，引起外分泌腺发生炎症和破坏性病变，从而导致SS发生，激素水平的异常可加重这一病理过程。血管受损也是SS基本病变之一，表现为白细胞型或淋巴细胞型血管炎、急性坏死性血管炎和闭塞性血管炎等。过度的免疫反应造成外分泌腺破坏、血管炎的发生，而各种炎症介质和细胞因子亦可通过血液循环累及其他组织、脏器。受累器官通常表现出高度淋巴细胞浸润，以CD4+T淋巴细胞浸润和B淋巴细胞高反应性为特征，促炎性细胞因子白细胞介素（IL）-1β、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、IL-2和IL-6聚积，腺体肿大。

房师认为，以上病理表现与中医学中“毒”“瘀”的病理特点相似。病毒感染为外来燥毒，炎症介质、细胞因子、自身抗体、免疫复合物等为内生毒邪，内外合邪，燥毒浸淫人体，影响气血运行，络脉瘀滞，燥、毒、瘀互结，日久不散，聚而成积。

疾病早期，燥邪袭表，耗伤津液，病情较轻，病位在表，以清窍受累为主，多表现为发热、颐肿热痛、口眼干燥、咽干、鼻干等。日久燥毒愈甚，阴虚津亏，循经入里，可出现肺、脾、肝、肾等多脏器受累。肺主治节，通调水道，为水之上源，若受燥热所伤，治节无权，不能通调水道，则可见口渴多饮、干咳、气短、胸痛。胃主腐熟水谷，脾主运化、为胃行其津液，脾开窍于口，在液为涎。脾胃受燥热所伤，胃火炽盛，脾阴不足，脾气不能转输水谷精微，皮肤清窍不得濡养，则可见涎少口干、消化不良、吞咽困难、胃脘隐痛、干燥症状、舌红、苔少有裂纹。肝体阴而用阳，开窍于目，《素问·五脏生成篇》有“肝受血而能视”，肝脏阴血不足，不能上承耳目，可见双目干涩、视物不清甚或失明。肾为先天之本，病久入肾，肾精亏虚，则骨酥齿摇，可见牙齿脱落、龋齿、齿根发黑等“猖獗齿”表现。

综上所述，素体阴虚，外感燥邪，燥可致毒，内毒亦可伤阴化燥；燥可致瘀，瘀血亦可致燥，燥、毒、瘀互结，故疾病缠绵难愈，表现出燥→毒、瘀→络脉→脏腑的传变规律。

3 治疗

针对SS患者“免疫功能紊乱、外分泌腺炎症肿大、血管炎”的病理特点，以及临床以干燥、外分泌腺肿大为主症，对应“阴虚津亏、燥毒瘀互结”这一基本证型。房师从调节免疫、抗炎的角度出发，以“润燥解毒、通络散结”为法，设专方“润燥解毒汤”进行治疗。

遵“燥者濡之，毒者清之，结者散之”，房师认为，素体阴血不足之人易感外燥、易生内燥，故治疗首要环节是养阴润燥、补虚扶正，达到增强体质、预防及清除病毒感染的目的；中病之后，要控制病情，通过调节免疫、改善血液循环、清除炎症介质，控制血管炎以截断疾病进展，即“润燥、解毒、通络、散结”。

润燥解毒汤由金银花、当归、玄参、甘草、北沙参、枸杞子、麦冬、生地黄、白芍、白花蛇舌草、天冬、夏枯草组成。方中北沙参、麦冬、白芍、枸杞子、生地黄、天冬养阴润燥；金银花、当归、玄参、甘草乃四妙勇安汤之意，清热解毒、活血通络；白花蛇舌草、夏枯草清热解毒散结，有利于病变局部炎症水肿的消散。药理研究表明，四妙勇安汤有良好的调节免疫、抗炎消肿镇痛、治疗血管炎作用，其抗炎作用与抑制核因子κB p65亚基表达，减少TNF-α、IL-1及单核细胞趋化蛋白-1的释放，促进血管内皮细胞增殖等有关[17]。白芍、生地黄、白花蛇舌草均有良好的调节免疫、抗炎作用。合并外分泌腺肿大疼痛时，常用黄药子、蛇蜕、蒲公英、皂角刺、穿山甲、连翘等加强解毒散结之力；当患者体质虚弱、易于感冒时，常用黄芪、紫河车、仙鹤草补虚扶正，增强机体抵抗力。

随证加减。①肺胃津伤：证见口干唇燥，咽喉、鼻腔干燥，或见溃疡，干咳，舌红，苔少或苔黄燥、中有裂纹，脉细弦。治以润燥解毒汤酌加清养肺胃、生津润燥之品。常用药有百合、北沙参、麦冬、党参、苦杏仁、桑白皮、石韦、黄芩。②脾胃津伤：证见口干较甚，咽干声嘶，口舌生疮，咽物难下，大便干结，四肢乏力，或有失眠、心烦等，或见低热，舌干如镜面、红或绛，脉细数。治以润燥解毒汤酌加益脾养胃、生津润燥之品。常用药有石斛、麦冬、天冬、山药、北沙参、黄精、天花粉、谷芽、麦芽、瓜蒌仁等，其中石斛有滋阴养胃、清热生津、通络止痛之效，对兼有关节痛者，石斛为首选之药。③肝肾阴虚内热：证见头晕，双目干涩，视物不清，口干咽燥，心烦失眠，腰膝酸软，记忆力下降，牙齿枯槁无泽或断裂，关节疼痛，舌质红，苔少或无苔，脉细弦。治以润燥解毒汤酌加滋养肝肾、清热润燥、通络止痛之品。常用药有生地黄、女贞子、墨旱莲、玉蝴蝶、白芍、枸杞子、桑寄生、鸡血藤、威灵仙、知母、黄柏、白薇等。正如张景岳所言：“盖水为至阴，故其本在肾，水化于气，故其标在肺，水唯畏土，故其制在脾。”肾阴为一身阴液之根本，肝肾同源，故滋养肝肾之阴乃养阴之本，肾阴渐复，则肺、胃、脾之阴亦充。

本病因燥致毒、因燥致瘀，故房师强调在清热解毒、活血消炎基础上，加用甘润、柔润之品，切忌过用苦寒伤阴。常用清热解毒、活血消炎药有玄参、天花粉、芦根、生地黄、金银花、菊花、赤芍、土茯苓、寒水石、甘草等。

《景岳全书》云：“善补阴者，必于阳中求阴，则阴得阳升而泉源不竭。”故房师用药强调阴阳协调，多配伍黄芪、淫羊藿、紫河车，或少许桂枝，以补气生津，阳中求阴，取“阳生阴长”之妙，但不可多用温补、辛温、香燥之品。

另外，亦可根据具体症状加减药物，如关节疼痛常加威灵仙、鹿衔草、蜈蚣、豨莶草、穿山龙等；视物模糊加菊花、赤小豆、当归、槐米、谷精草、木贼、密蒙花等；口腔糜烂、口角溃疡，可合用大量车前草、防风、生石膏、黄芩、黄连；低热者常加白薇、银柴胡等；乏力明显可加紫河车、黄芪、太子参等，或合用生脉饮；燥毒内盛，见发热、舌红绛、脉细数、干咳无痰或少痰者，加芦根、黄芩、生石膏、知母等；关节疼痛、舌质黯红、瘀血症状突出者，常加鬼箭羽、丹参、桃仁、水蛭、赤芍等。

4 典型病例

患者，女，42岁，2010年5月16日就诊。患者5个月来反复发热，体温最高39.6 ℃，伴口干眼干，频频饮水，口腔溃烂，多发龋齿，鼻衄，结膜充血，四肢关节痛。外院查：抗核抗体+，抗-SSA抗体+，抗-SSB抗体+。唇腺病理活检符合“干燥综合征”病理改变。舌黯红，苔白少津，脉滑。西医诊断：SS。辨证：燥毒内盛、络伤血溢。治法：养阴润燥、清热解毒、活血通络。方以润燥解毒汤加减：金银花30 g，当归15 g，玄参15 g，甘草10 g，白芍20 g，枸杞子20 g，北沙参20 g，生地黄20 g，麦冬12 g，黄芪30 g，谷精草15 g，水牛角（先煎）30 g，白花蛇舌草20 g。每日1剂，水煎服。服药28剂后，眼干、口干明显减轻，鼻衄止，关节痛缓解，小便黄、无痛，大便稍干，自觉手足心热，纳眠可，舌黯红，苔白少津，脉滑。辨证：燥毒明显减轻，但余热未清、余毒未尽，兼有津液受损。治以养阴清热、解毒通络。药用：北沙参30 g，麦冬10 g，天冬10 g，枸杞子15 g，当归15 g，生石膏（先煎）30 g，生地黄20 g，玄参15 g，知母10 g，乌梅10 g，白花蛇舌草20g。继服4周后，症状缓解，但睡眠不实，舌黯红，苔薄白，脉滑。遂仍以润燥解毒汤加减调理4周，随访3个月，病情平稳，未再发作。

按：房师根据“先辨病，后辨证，再议治，治以专方专药”的思路，初诊时先辨病，西医明确诊断为SS。中医辨证：燥毒内盛、络伤血溢。房师认为，SS因干燥而得名，故养阴润燥是通治之法，但究其因，乃腺体为内毒所伤，络脉不通是致病之本。结合其西医病理和中医辨证，本病的治疗核心为：调节免疫、治疗血管炎。中医立法：养阴润燥、清热解毒、活血通络。初诊时，患者发热、口腔溃烂、鼻衄、结膜红，提示燥毒较重，消烁津液，败坏形体，内伤脏腑，外干九窍。故以润燥解毒汤加减。本方由四妙勇安汤合一贯煎化裁而来，在其养阴润燥、解毒通络，调节免疫，治疗血管炎的基础上，加水牛角、白花蛇舌草清血分毒热；又燥毒内盛，煎灼津液，气随津伤，故加黄芪补气生津。药后干燥症状明显改善、鼻衄止、关节痛缓解。吴鞠通指出：“苦先入心，其化以燥，服之不应，愈化愈燥。”房师认为，治燥毒不同于治火毒，治火可用苦寒，治燥则必用甘寒，故少用甚至不用黄连、黄柏、苦参、龙胆草等苦寒伤阴之品。

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（收稿日期：2015-05-27；编辑：梅智胜）