肝硬化患者发生肝肾综合征的危险因素分析

[摘要] 目的：肝肾综合征（hepatorenalsyndrome，HRS）是各种肝病晚期的严重并发症，死亡率很高，预后极差，目前尚无有效的治疗措施。因此，预防HRS的发生发展是临床工作中的重要问题。由此设想，如果明确了HRS发生的危险因素，就可以对患者进行针对性的治疗以预防HRS的发生。本研究目的是探讨引起HRS的危险因素，防止HRS的发生。方法：对本院慢性肝病住院患者进行回顾性队列研究。对比在治疗过程中发生HRS患者和未发生HRS的患者，选择16个可能引起HRS的临床及理化指标，通过单因素和多因素分析，了解在HRS发生过程中的危险因素。结果：经过筛选结果显示，肝功能分级（Chlid-Pugh评分）、MELD指数、感染、PTA、放腹水次数、利尿剂量和是否行扩溶治疗，差异有统计学意义（P<0.05），为主要危险因素。结论：改善患者的肝功能状态，合理的利尿剂和使用抗生素，有助于防止HRS的发生。

[关键词] 肝硬化；肝肾综合征；危险因素；肝病晚期

[中图分类号] R657.3+1 [文献标识码]A[文章编号]1674-4721（2011）04（a）-037-03

The analysis of risk factor of hepatorenalsyndrome in the cirrhosis patients

LIU Zhenggang

People′s Hospital of Dalang, Dongguan City, Guangdong Province, Dongguan 523770, China

[Abstract] Objectives: Hepatorenal syndrome was a form of acute or sub-acute renal failure which develops in patients with chronic liver disease. In contrast to other forms of acute renal failure it may be reversible. But there was still no effictive treament to it. So it was most important to prevent the occurrence. The aim of this study was to invetigate the dangerous factors. Methods: A retospective study was carried out. 16 possible dangerous factors including clinical and physiochemical features were analyaed between patients with cirrhosis and patients who underwent hepatorenal syndrome. Logistic regression analysis, chi-square test and indepentdent-t rest were used in our research. Results: From the logistic regression, Chlid-Pugh score，MELD index, infection, PTA, frequency of releasing abdominal, dropsy dosage of diuretica, liquid therap was the major risk factor of the patorenal syndome. Conclusion: The hepatorenal syndrome can be prevented by impoving liver function, reasonable using of the diuretic and antibiotics.

[Key words] Livere cirrhosis; Risk factors; Hepatorenal syndrome; Advanced liver disease

肝肾综合征（hepatorenal syndrome，HRS）是严重肝病患者晚期出现肝功能衰竭及门静脉高压，同时并发无器质性肾脏病变和其他原因可解释的肾功能不全的综合征[1]。该病主要出现以肾灌注显著不足的临床及生化表现，如少尿、低尿钠、血尿素及肌酐升高等为特征[2]。肾血流灌注量减少和内源性血管活性系统异常是引起该病的主要原因。肾动脉显著收缩导致肾小球滤过率减低，肾外循环则以动脉扩张为主，致全身血管阻力下降和低动脉压。由于其肾脏组织学正常或仅有轻微改变，不足以解释临床严重的肾功能损害，故又称为功能性肾衰竭（functionalrenalfailure，FRF）。HRS是各种急慢性肝衰竭终末期的严重并发症，最常见于失代偿期肝硬化和重型肝炎。肝硬化腹水无氮质血症的患者，一旦发生HRS则预后极差，死亡率高达80%～95%[3]。肝移植或联合肾移植是唯一挽救的方法[4]。确诊HRS无单一的特异指标或辅助检查，主要靠临床全面分析作出诊断。晚期肝病引起肾功能不全的危险因素众多，目前认为与受者年龄、肺部感染、脓毒血症、肺水肿、激素应用、肝功能状态等有关。本研究在上述的基础上，回顾统计了47例失代偿期肝硬化患者中与HRS发生相关的危险因素，旨在为临床预警和防治HRS提供依据和参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择2005年10月～2009年10月因肝硬化失代偿期在本院内科长期住院患者，年龄39～69岁，剔除标準，①1年内死亡或自动出院者。②排除以下疾病：药物性肾脏损害（可诱发急性肾小管坏死）；肾前性氮质血症；相关性膜性或膜增殖性肾小球肾炎、IgA肾病等。③病史中无高血压、心脏病及糖尿病。按标准共有47例患者纳入研究。其中，男性30例，女性17例，诊断HRS标准则采用是1996年国际腹水研究小组修订的标准，包括主要标准和次要标准。主要标准：①慢性或急性肝脏疾病，合并进行性肝功能衰竭和门脉高压。②低肾小球率过滤，血肌酐>132.6 μmol/L或者24 h肌酐清除虑<40 ml/min。③没有休克、持续的细菌感染、液体丢失以及当前未使用肾脏毒性的药物。④经过1.5 L等渗盐水扩容治疗或停用利尿药后，没有持续的肾功能改善（血肌酐减少至132.9 μmol/L，甚至更少或者肌酐清除率上升至40 ml/min，甚至更多）。⑤尿蛋白<0.5 g/d。⑥没有肾实质疾病和尿道梗阻的超声迹象。次要标准：①24 h尿量<500 ml。②尿钠<10 mmol/L。③尿渗透压>血浆渗透压。④尿中红细胞计数每高倍视野<50个。⑤血浆钠浓度<130 mmol/L。其中五项主要标准是必要条件，次要标准可支持诊断。

1.2 研究方法

将符合HRS条件的患者分为A组（HRS组），共25例；研究期间未发生肝肾综合征的患者分为B组（对照组），共22例。纳入分析可能引起肝肾综合征的危险因素有，①患者一般情况：性别、年龄、体重；②患者肝功能Child评分和MELD评分、病史、上消化道出血、腹膜炎、损害肾功能药物、血红蛋白（g/L）、白细胞（109/L）、血小板（109/L）、 血钾（mmol/L）、血钠（mmol/L）、血氧（mmHg）、PTA。

1.3 统计学处理

计量数据以均数±标准差（x±s)表示，先对所有的因素逐一进行单因素分析，根据资料数据种类计数资料采取χ2检验，计量资料经One-SampleKolmogorov-Smirnov Test进行正态性检验，非正态分布两组比较时采用秩和检验（Wilcoxon Mann and Whitney Test），符合正态分布计量资料采用t检验。以P<0.05为差异有统计学意义，P<0.001为差异有非常显著性意义。并将可能有意义的因素进行非条件Logistic（Forward：conditional法）多元回归分析，全部资料的统计学分析均采用SPSS 16.0统计软件在计算机上分析完成。

2 结果

2.1 两组患者一般情况比较

见表1。

各组性别构成比经χ2检验和Fisher精确检验差异无统计学意义（P＞0.05）；各组体重和年龄经t检验（P＞0.05），差异无统计学意义。

2.2 发生肝肾综合征可能相关危险因素分析

见表2。

经非参数Mann-Whitney Test检验和χ2检验，在肝功能分级、MELD指数、感染、血红蛋白、血钠、PTA、放腹水次数、利尿剂量和是否行扩溶治疗上两组有统计学差异，其余因素差异无统计学意义。

2.3 多因素分析

将上述在单因素分析中可能引起肝肾综合征的危险因素，肝功能分级（Chlid-Pugh评分）、MELD指数、感染、血红蛋白、血钠、PTA、放腹水次数、利尿剂量和是否行扩溶治疗等应用于Logistic多元回归进行多因素分析，采用Forward：conditional法将上述协变量引入方程。然后，按其对应变量的作用大小，逐步删除方程中不显著的协变量。经过筛选结果显示：肝功能分级（Chlid-Pugh评分）、MELD指数、感染、PTA、放腹水次数、利尿剂量和是否行扩溶治疗差异有统计学意义（P<0.05），为引起HRS的主要危险因素（表3）。

3 讨论

肝炎后肝硬化是我国目前的常见病，一旦合并有肾功能不全，则死亡率明显增加，而且随着病情的发展各种危险因素也在发生着变化。但笔者经过上述统计研究发现就其本质而言，肝肾综合征的很多相关危险因素都是建立在患者肝功能状态基础上的，都与患者肝功能的变化密不可分。Child评分和MELD评分这两个反映肝功能的指标似乎与肾功能是独立的，不能反映患者肾功能的状态，但无论是从单因素及多因素研究均发现，这两个指标却是发生肝肾综合征的危险因素。往往肝功能持续恶化的患者，实际已经存在有隐性的肾功能损害。所以我们要全面地分析每一个研究统计结果。人们一直认为肌酐是反映肾功能的指标，但实际上肌酐敏感性是较差，肌酐正常的肝病患者往往可能已经出现肾功能损害。因此对于肝功能持续恶化的患者，在治疗肝病的同时，特别要防止肾功能不全的发生。这点从历年来的肝移植研究也得到验证，很多MWLD指数高的患者，术后因出现肾功能不全，而需要进行长期血液透析，甚至肾移植。国内报道,术前有HRS的患者肝移植术的存活率较不伴有HRS的患者低[5]。

50%～70%的HRS患者存在一种或几种诱因如治疗性腹腔穿刺、不正当的使用利尿剂，水电解质紊乱及酸碱失衡等。本研究结果也表明，大量放腹水、过度利尿及发生腹腔感染是发生肝肾综合征的危险因素。这在某种程度上也说明，医源性因素是HRS发病中不可忽视的因素，治疗过程中医护人员的疏忽或决策不当，急功近利，大量利尿，反而会引发患者发生HRS。结合笔者日常的医疗工作，可以认为HRS的发生与多种因素有关，各种危险因素可能具有相加或累积作用；密切观察病情，尽量避免或消除各种诱因，应该会减少患者发生HRS的危险。

肝硬化门脉高压使肠道的回流受阻、肠淤血、肠黏膜缺氧，肠上皮细胞变性、坏死、凋亡、上皮再生功能降低，此时肠黏膜屏障损伤，肠黏膜的通透性也增加，因此更易发生感染，引起内毒素血症。肝脏是内毒素主要的清除器官，其中枯否细胞是肝脏起清除作用的主要细胞。在肝脏的功能正常时，一般不会发生高内毒素血症。而在肝脏功能严重受损的情况下，枯否细胞功能也同样的严重受损，对内毒素的清除作用也随之减弱，循环中内毒素水平也逐渐增高。实验和临床研究均发现，内毒素极易造成肾损伤[6]，刘竞等用I125-LPS对大鼠灌胃后，检测各脏器单位组织重量中内毒素含量由高至低为肾、肺、肝、胰、肠系膜淋巴结、心脏。据此认为，感染后，肾是内毒素的主要聚集部位和主要作用部位，内毒素对肾的损伤主要是表现在引起肾的炎症反应和对肾血管的影响（图1、2）。这与本试验的结果也是相符的。说明感染是肝肾综合征发生的危险因素。

从上述病例数据统计分析得出的Logistic回归方程可能并不能普遍适用，但是统计分析所反映出的危险因素已经具有共性，应值得我们重视。由其对于肝功能较差的患者，应该警惕肝肾综合征的发生。改善Child-Pugh评分，也就同时可以改善患者肾功能状况。笔者认为防止肝肾综合征的发生，主要包括下面各个方面：①补充支链氨基酸、凝血因子、免疫球蛋白等改善肝功能，必要时性行血液透析或血浆置换以清除体内过多的内毒素、硫醇、血氨等有害物质，暂时替代肝脏功能；②慎用利尿剂，禁用肾毒性药物(氨基糖苷类抗生素等)，可以使用特利加压素等扩张肾血管药物，改善肾脏血流灌注[7-8]；③避免一次快速大量放腹水，适当补充清蛋白，维持一定的血浆胶体渗透压；④预防性使用主要针对革兰阴性杆菌类的抗生素[9]；⑤积极纠正代谢性酸中毒和高钾血症，维持内环境稳定；⑥采取相应治疗以维持血流动力学稳定[10]；⑦随着肝移植技术日趋成熟，肝移植成为肝硬化并发肝肾综合征患者最佳的选择性治疗方法[11]。肝移植手术虽然将HRS的超始发病环节进行纠正，但肾功能不全的治疗也同样重要。

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（收稿日期：2011-02-24）

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