他汀类药物临床安全性隐患与对策

编者按 随着人们对心血管病发生发展机制的深入认识，他汀类药物已成为临床心血管病防治的基础用药，适应证逐渐从二级预防向一级预防迈进，但是他汀类药物潜在的安全性隐患不容忽视。因此，临床医生尤其基层社区医生亟需全面掌握他汀类药物的可能不良反应及规避技巧，以保证患者最大程度获益。

他汀类药物(羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑制剂)通过竞争性抑制内源性胆固醇合成限速酶(HMG-CoA)还原酶，阻断细胞内羟甲戊酸代谢途径，抑制细胞内胆固醇合成。临床研究证实，他汀类药物可降低动脉粥样硬化相关事件的发病率和病死率，因此是有效调节血脂代谢异常与预防临床事件的经典药物。但他汀类药物治疗的安全性在不同人种和人群有很大差异，如同等药物剂量时，欧洲人群的耐受性好，而亚洲人耐受性较差。随着对他汀类药物的不断研究与临床证据的积累，人们对他汀类药物的安全性有了更深入的认识，不良反应主要涉及肝、肾功能损害以及肌毒性等，因此需要临床医生严把适应证、注重临床监测与适时应对。

他汀肝损害：监测基线与变化情况，警惕高危人群

他汀类药物的肝脏损害多发生在用药后1～2周，4～6周达高峰；多与剂量尤其初始剂量相关；好发于低体重、合并多种用药、严重感染和围手术期患者，也有肝病和老年人多见的报道。需特别指出的是，虽然亚洲人群的初始起效剂量约是欧洲人群的1/2，但二者的基线转氨酶水平各异，欧洲人群的谷丙转氨酶(ALT)正常参考值为5～20 IU，亚洲及国人为5～40 IU。多数情况下，欧美人群他汀类药物引起肝酶升高不超过正常值上限5倍时无需减量或停药，但要密切监测肝酶变化，进行性肝脏损害少见。而亚洲人群，如肝酶升高超过正常值上限3倍即应减量或停药，且多数不能自然恢复，特别有胆红素增高者，进行性肝损害多见。

他汀类药物导致的肝酶升高是常见不良反应，欧美人群的文献报道发生率为1%～4%，亚洲人群的发生率≥10%，因此，他汀类药物安全性的种族差异显而易见。且国内外均有报道他汀类药物引起药物性肝衰竭致死，上述患者多有肝病病史或高龄，应引起临床医生的高度重视。

他汀肌损害：隐患普遍存在，严重肌溶解罕见

他汀类药物引起的肌损害程度不同，包括肌痛、肌溶解和肾功能衰竭。一般讲，轻者仅有肌肉疼痛或乏力，血清肌酸激酶(CK)不高，此时密切观察或药物减量；如除上述症状，CK轻中度(正常值上限5倍内)升高或显著升高(正常值上限10倍以上)，提示发生肌溶解症，应立即停药。因为肌溶解发生，同时伴随血清肌红蛋白水平显著升高，可出现进行性肾功能减退，最终使患者死于严重肾功能衰竭。研究证实，他汀类药物肌损害风险与下列因素密切联系，如老年(隐匿性肾功能减退)、肾功能不全(肌酐清除率＜30 ml/分)、糖尿病、甲状腺功能减低、低血压、严重感染、剧烈运动、药物性肌病史或家族史等。

欧美人群的他汀肌损害发生率为0.5%～34%，而亚洲人群高达50%，轻度肌损害更常见，严重影响着患者生活质量。药物相互作用(联合用药)也是导致他汀肌损害的重要诱因，他汀通过肝脏细胞色素P 450同工酶CYP3A4代谢，如联合应用吉非罗齐、烟酸、华法林、洋地黄、胺碘酮、环孢素、大环内酯类抗生素、氟西汀和抗组胺类药物，后者均可因竞争CYP3A4代谢而增加体内他汀浓度引发肌损害，且肌损害危险随他汀类药物剂量的增加而增高，尤其超剂量应用将显著增加肌损害的发生及程度，因此，临床医生追求疗效时不能以临床安全为代价。

他汀致出血性卒中：低危者风险不明，高危者需酌情用药

近年来，他汀类药物调节胆固醇治疗与出血性卒中的关系备受争议，屡有报道他汀调脂治疗同时增加出血性卒中发生的案例。目前认为，他汀类药物可以减少高危人群的缺血性脑卒中风险是不争的事实，但对于对低危人群获益与增加出血性脑卒中风险的循证医学证据尚不明确，值得高度关注。有关他汀类药物卒中二级预防的研究提示，他汀类药物降低心脑血管事件的同时可增加出血性卒中的发生率，尤其多见于脑出血病史、高血压史和高龄男性患者。晚近发布的进一步研究还显示，基础的血浆总胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)水平与出血性卒中发生率增加呈负相关性。

因此，他汀类药物无论应用于冠心病的一级或二级预防，均可能存在增加出血性卒中的风险，而且过低的胆固醇水平与出血性卒中风险的关联已被反复证实。而且，对于有出血性脑卒中病史、高龄男性、控制不良的严重高血压等高危人群，临床医生应综合考虑患者的病变特点，权衡临床获益与风险，酌情使用他汀类药物。

他汀肾损害：既是诱因也是结果， 损害呈持续进展

肾功能不全既是他汀肌损害的易感因素，也是他汀类药物的又一不良反应，其所致的急性肾功能衰竭多与肌溶解引发的肾小管坏死密切相关。目前认为，一经启用他汀治疗，相关肾损害即已开始。证据显示，他汀类药物抑制基因金属蛋白酶活性、稳定冠脉斑块的同时，加重肾小球功能的损害，特别对原有肾功能不全和尿蛋白阳性患者而言。尽管欧洲几项临床试验结果认为：“他汀治疗组与安慰剂组的肾功能衰竭及其他肾病几率相近，没有发现常规剂量他汀类药物可引起肾功能损害，包括急性肾功能不全、蛋白尿、血尿、肾小球损害或肾功能衰竭等。”但新近研究证实，接受透析治疗的终末期肾病患者应用他汀类药物不仅不减少心脏事件发生，还可加重病情快速进展。

因此，目前认为严重肾功能不全患者使用他汀类药物存在明确临床安全性风险。对此类患者需更为密切地关注与权衡他汀类药物的安全性和有效性，根据肾功能不全的严重程度，谨慎应用他汀类药物。

他汀致癌：因果关联尚待证实

目前，关于他汀类药物与肿瘤发生关系的循证医学证据结果多来自于应用他汀类药物治疗心血管病的单个临床试验，以及流行病学研究和动物实验。虽然他汀类药物的致癌性已在啮齿类动物得到证实，但目前已有的单个临床试验在设计观察时间、纳入标准等多方面存在很大差异，且缺少人群试验的荟萃分析依据，因此尚不能定论他汀类药物治疗与诱发肿瘤的直接因果关系。

晚近的研究提示，长期应用他汀类药物可增加老年人群的肿瘤发生风险，但该风险同时也与老年人群的隐性肿瘤情况密切相关。也有研究提示，他汀类药物治疗可能有减少肠道肿瘤风险的获益。总之，以往的研究也未得出他汀类药物增加肿瘤的肯定结论，特别是多项临床试验并专门设计用于探讨他汀类药物治疗致肿瘤风险关联，因此现有的临床可信性证据不足。

他汀应用的其他安全性隐患

关于抗血小板药物，特别是氯吡格雷，其通过抑制ADP诱导的抗血小板作用，已广泛应用于急性冠状动脉综合征和冠心病介入治疗患者的长期抗血小板治疗。氯吡格雷需经过肝脏细胞色素P 450 3A4代谢后转变为活性成分形式，从而发挥抗血小板作用。有研究发现，他汀类药物与氯吡格雷联合应用，可以明显削弱后者的抗血小板作用，该结果与他汀类药物对于细胞色素P 450 3A4水平的竞争性作用有关。因此，他汀类药物对氯吡格雷抗血小板活性的潜在影响一度受到广泛关注。但这一现象在探讨他汀类药物与氯吡格雷联合应用的临床终点研究中并没有得到证实。

至于他汀类药物调节胆固醇异常的同时对类固醇激素合成的影响，目前也没有结论。趋于一致的观点认为，他汀类药物治疗对激素的合成并没有产生显著的影响。同样，他汀类药物治疗可诱发心肌缺血确有理论证据，主要是因为他汀类药物可以导致细胞内辅酶Q10的合成减少，从而影响心肌能量的合成，特别容易出现在突然减量或停药的患者，但属于临床罕见事件，也缺乏大规模人群临床试验支持，得出明确结论仍有待深入研究。近期，也有关于临床长期应用他汀类药物诱发早老性痴呆的报道。

结 语

应用他汀类药物调节血脂代谢异常已成为当前国人防治动脉粥样硬化性心脏病的重要措施。他汀类药物作为冠心病防治的重要选择毋庸置疑，但随着临床试验和临床实践的不断深入，他汀类药物的适应证选择尤为重要，特别是在他汀类药物治疗有效的同时，其安全性隐患逐渐浮出水面。近年来，伴随他汀类药物使用率的大幅提升，他汀类药物治疗的不良反应发生率也日益引起临床医生关注。因此，临床医生应重在预防，早期发现，注意严把他汀类药物的适应证与合理给药剂量，慎重联合用药，严密观察、监测患者的病情与实验室指标，并进一步深入研究，特别是尽早探索出适用国人的他汀类药物应用的共识与建议，以致真正做到兼顾他汀类药物应用的安全性与有效性，让患者确实受益。