痛风的诊断治疗与高校教师防患高尿酸血症

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[摘要]目的：研究痛风疾病的诊断原则和治疗方法，为高校教师防患高尿酸血症提供指导。方法：采用文献法研究痛风发作的原因、诊断和治疗方法，并利用调查法考查近年某高校高尿酸血症的发生状况，分析其变化趋势及发生原因。结果：高尿酸血症可以导致痛风发作、关节和肾脏以及心血管的损害。对其治疗主要包括缓解急性痛风发作、抑制尿酸合成和促进尿酸排出。高校教师男性高尿酸血症发生率在20%左右，并明显高于同龄女性。结论：高校教师为痛风高发群体，要加强痛风疾病的防治指导和健康教育。

[关键词]高尿酸血症;痛风;药物治疗

[中图分类号]R 589.7[文献标志码]A[文章编号]1005-0310（2019）04-0057-05

Diagnosis and Treatment of Gout and Prevention of

Hyperuricemia for Teachers in Colleges and Universities

Miao Li，Yang Yu

（Hospital of Beijing Union University， Beijing 100101， China）

Abstract： Objective： To study the diagnostic principles and treatment methods of gout disease， hence to provide a guidance for college teachers to prevent hyperuricemia. Methods： The literature review method was applied to study causes， diagnosis and treatments of gout attack. The investigation method was used to study the occurrence of hyperuricemia in a university in recent years， and to analyze its changing trend and causes. Results： Hyperuricemia can lead to gout attacks， joint and kidney damage and cardiovascular damage. Medical therapy mainly includes alleviating acute attack， inhibiting uric acid synthesis and promoting uric acid excretion. The incidence of hyperuricemia in male teachers in universities is about 20%， which is significantly higher than that of female teachers of the same age. Conclusion： Teachers in colleges and universities are the high incidence group of gout， and it is necessary to strengthen health education and guidance of gout prevention on them.

Keywords： Hyperuricemia; Gout; Medical treatment

0引言

痛風是一个古老而常见的疾病，在我国慢性病中属发病率较高并有逐年增长的趋势。公元前1700年的《艾德温·史密斯纸草书》中即有关于痛风的文字记载。痛风英文名为Gout，来源于拉丁语gutta，在公元三世纪被广泛使用，指人体中的一种体液进入到关节中。公元1679年，荷兰显微镜学家、微生物学的开拓者安东尼·冯·列文虎克用显微镜观察到痛风石中有大量针样结晶体，后来被证实为尿酸盐结晶。1850年，英国医师Alfred Baring Garrod用化学分析法在痛风病人血液中测出了高浓度的尿酸，他指出痛风发生的关键是尿酸生成过多，并于1855年出版了第一部痛风专著，被誉为“现代痛风之父”，专著中明确提出：尿酸盐沉积可能是痛风性炎症的病因，而非后果[1]。1961年Faires和McCarty将尿酸盐晶体注射进自己膝关节后诱发痛风发作。从此，痛风与尿酸盐结晶体的因果关系确立[2]。

1血尿酸升高的原因和危害

尿酸是导致痛风的“罪魁祸首”，但是它在人类的进化中却起到重要作用。首先，尿酸具有强大的抗氧化活性，可能使人类寿命延长。其次，它是低盐摄入时维持血压的一种机制。最后，尿酸对神经退行性疾病（如帕金森氏病、阿尔茨海默病或肌萎缩）有保护作用，提示它可能对神经元的发育和功能发挥作用，与人类更高的智力有关。从进化论的角度看，人类丧失了尿酸酶活性，无法将嘌呤的代谢产物尿酸转变为水溶性的尿囊素，导致尿酸酶活性丧失和尿酸水平增加，这其实是一种进化优势。

但是尿酸过高就会带来痛风的发作。尿酸是饮食摄入和体内分解的嘌呤化合物在肝脏中代谢生成，约2/3通过肾脏排泄，经肾小球滤过、近端肾小管重吸收、分泌和分泌后再吸收，未吸收部分从尿液中排出，1/3由消化道排泄[3]。正常情形下，体内尿酸的产生量和排泄量处于平衡状态。尿酸增高包括生成过多和排泄减低，而后者是导致尿酸升高、痛风发作的主要原因。

人们的年龄和性别、工作方式、运动等因素会带来排尿酸能力的差异，高校教师的工作主要是脑力劳动，室外运动少，消化道及肾脏排泄减少。随着年龄增长和肾功能的降低，人体排尿酸能力也有所下降。雄激素对于排尿酸有抑制作用，因而男性容易罹患痛风。此外食物（诸如酒精、红肉和海鲜以及含糖饮料）、药物（利尿药、环孢霉素、吡嗪酰胺、血管紧张素转换酶抑制剂、氯沙坦以外的血管紧张素受体拮抗剂、β受体阻滞剂、他克莫司和利托那韦）和合并疾病（慢性肾病、超重或者肥胖、高血压、高脂血症、心力衰竭、贫血、睡眠呼吸暂停、银屑病、血液系统恶性肿瘤以及摄入铅）都与痛风发作有关[4]。

当血尿酸超过饱和浓度，尿酸盐晶体析出可直接黏附、沉积于关节及周围软组织、肾小管和血管等部位，趋化中性粒细胞、巨噬细胞;细胞与晶体相互作用后释放致炎症因子（如IL-1β、IL-6等）以及金属蛋白酶、水解酶等，引起关节软骨、骨质、肾脏以及血管内膜等急慢性炎症损伤[5]。与高尿酸血症有关的结晶沉积相关疾病主要有3种：痛风、尿酸盐肾病和肾结石。

2痛风的诊断

痛风的发生率与血尿酸水平显著正相关，但是高尿酸血症既不能确诊也不能排除痛风。痛风可以分为4个病理阶段：高尿酸血症但无尿酸盐晶体沉积或痛风，有晶体沉积但无痛风症状，晶体沉积伴痛风急性发作，进展期痛风包括出现痛风石、慢性痛风性关节炎以及影像学上侵蚀[6]。

痛风第一次发作通常表现为第一跖趾关节或者踝部的急性炎症（红肿伴功能障碍，剧烈疼痛，疼痛达峰≤24小时），1～2周后会自行缓解，发作之前往往有一段时间的无症状高尿酸血症。如果高尿酸血症持续，那么痛风就会复发，而且越来越频繁、持续时间越来越长、更多关节受累。如果高尿酸血症仍未得到治疗，就会成为进展期或者晚期痛风——慢性关节疼痛、活动受限、结构性关节损坏以及频繁痛风發作。

对于有症状的痛风患者，血清尿酸检测有助于诊断，但是单纯高尿酸血症不足以确诊痛风。在痛风急性发作期，血清尿酸浓度可以降至正常，如果痛风诊断不确定，则应该在发作后再次检测血清尿酸，若大于0.327 mmol/L则有助于诊断。受累骨关节超声检查可能会出现“双轮廓征”，即受累关节软骨靠近关节腔面出现线状强回声，轮廓欠清晰，与无回声软骨下的高回声骨表面形成两条平行的强回声。原因是尿酸盐结晶在关节软骨表面沉积，还会发现骨侵蚀、关节腔积液、滑膜增厚和痛风石。双能CT成像是可以对化学成分进行分析的一种检查手段，它利用不同化学物质在不同能量扫描下的吸收系数不同从而进行物质分离，再用相关的后处理软件将需要的或感兴趣的物质标记出来。双能CT诊断痛风石的敏感性为87%，特异性为84%[7]。诊断痛风的金标准是用偏光显微镜在滑膜液或者痛风结节中观察到单钠尿酸晶体。

目前可以采用一种单关节炎患者痛风可能性的临床诊断方法（“法则”），适用于无法进行关节液分析的初级诊疗，当表中分值相加≥8，即分类为痛风[8]。见表1所示。

3痛风的药物治疗

3.1治疗指征

患者每年有2次或以上急性发作，关节损伤的临床或放射影像学征象出现可触及或者X线发现的痛风石，2级或以上慢性肾病以及使用补液和碱化尿液治疗后仍有复发性尿酸性肾结石。此外较年轻（40以下）就发作痛风，血尿酸水平高于0.444 mmol/L，或合并高血压、心血管疾病或心力衰竭时也建议治疗。不推荐对没有症状或者合并症的高尿酸血症进行治疗。痛风的治疗包括急性发作期治疗，预防痛风再燃和降尿酸治疗[9-10]。

3.2急性发作期治疗

包括秋水仙碱、非甾体类抗炎药物（NSAIDS）和皮质激素。已知最早的痛风治疗相关资料还是来自《艾德温·史密斯纸草书》——当时使用的是秋水仙碱——至今也仍在使用。它是法国科学家1820年从秋水仙球茎中提出的一种生物碱。美国和欧洲的痛风指南均将秋水仙碱作为痛风急性发作期的一线推荐药物，建议痛风发作12～36 h内使用，使用越早，疗效越好，超过36～72 h后疗效显著降低。目前推荐初始服用1 mg，1 h后追加0.5 mg，12 h后每天一次到三次，每次0.5 mg[11]。肾功能不全以及同时服用CYP450酶抑制剂（环孢霉素、他克莫司、克拉霉素、维拉帕米和地尔硫卓）的患者要减量，肝功能不全以及服用他汀的患者也要减量。EGFR<30 mL/min时不推荐使用秋水仙碱。此外，短期内还要使用足量NSAIDS缓解症状，推荐足量使用3天，之后以较低剂量维持4～7天。伴有活动性消化道溃疡及出血，以及既往有复发性消化道溃疡、出血病史者应注意禁止使用非甾体类抗炎药物。对于消化系统不耐受非选择性COX抑制剂的患者，可以选择COX2抑制剂，但可能引起心血管事件的危险性增加，合并心肌梗死、心功能不全者避免使用[12]。非甾体类抗炎药物使用过程中需监测肾功能。对于合并症较多不适合使用NSAIDS的患者，糖皮质激素可能是更好的选择，如果仅有1～2个关节受累，可以直接关节腔内注射。全身给药时，口服泼尼松0.5 mg/（kg·d），连续用药5～10 d停药[13]。

秋水仙碱、非甾体抗炎药物或糖皮质激素治疗无效的难治性急性痛风，及患者使用上述药物存在禁忌征时，可以考虑使用白细胞介素-1（IL-1）受体拮抗剂。

3.3降尿酸治疗

降尿酸治疗前需要对以下患者进行预防痛风发作的治疗：近期（3个月内）发作过痛风、慢性痛风性滑膜炎（3个月内）或者有痛风石。措施包括小剂量秋水仙碱或者NSAIDS，前者剂量是每天一次或两次，每次0.5 mg。如果这两种药物都不能使用，则推荐使用低剂量皮质激素（≤10 mg）。降尿酸治疗必须在痛风发作稳定后进行，目标是低于0.333 mmol/L（有痛风石者低于0.278 mmol/L）。

3.3.1抑制尿酸合成

黄嘌呤氧化酶抑制剂，包括别嘌醇和非布司他，是主要降尿酸的药物。别嘌醇初始治疗时使用低剂量（体重校正的肌酐清除率>60 mL/min的患者通常应用100 mg/d），每4周增加100 mg使尿酸水平达标，最大剂量不超过600 mg/d。G3～4期患者推荐剂量为50～100 mg/d;G5期患者禁用。别嘌醇可引起皮肤过敏反应及肝肾功能损伤，严重者可发生致死性剥脱性皮炎等超敏反应综合征。大剂量、HLA-B*5801基因阳性、应用噻嗪类利尿剂和肾功能不全是别嘌醇发生不良反应的危险因素，在服用别嘌醇治疗前应进行HLA-B*5801基因筛查，此基因阳性者禁用。对于需要检测但无法实施的患者，需要根据标准用药指南来使用别嘌醇，并根据患者的肾功能、不良反应潜在风险和其他共存疾病来采取恰当的防范措施;同时需要告知患者，在出现皮疹或其他可能的不良反应体征时立即停药[14]。

非布司他是新型选择性黄嘌呤氧化酶抑制剂。推荐初始剂量20～40 mg/d，2～5周后血尿酸不达标者，逐渐加量，最大剂量80 mg/d。轻中度肾功能不全（G1～3期）患者无需調整剂量，因为其主要通过肝脏清除，在肾功能不全和肾移植患者中具有较高的安全性，重度肾功能不全（G4～5期）者剂量不应超过40 mg/d。对于心血管风险未升高的患者，非布司他仍然是排尿酸药或别嘌醇的合理替代药物[15]。美国FDA和欧洲联盟不建议非布司他用于有心血管疾病或者心衰的患者。

3.3.2促进尿酸排泄

此类药物通过抑制肾小管尿酸转运蛋白-1（URATl），抑制肾小管尿酸重吸收而促进尿酸排泄，降低血尿酸水平。作为二线药物，用于黄嘌呤氧化酶抑制剂后血清尿酸仍未达标时或者作为不能使用黄嘌呤氧化酶抑制剂时的一线用药。丙磺舒是首选的促尿酸排泄药物，但是目前国内使用不及黄嘌呤氧化酶抑制剂。通常从每天两次，每次250 mg起始使用，最大可达2 000～3 000 mg/d[10]。苯溴马隆曾经因肝损害在欧洲撤市，虽然目前在大部分国家恢复使用，但是需要关注肝脏毒性的问题。每日用量不超过50 mg，发生严重肝毒性的可能性比较小。不建议用于有肝病的患者，长期用药时，应避免与其他肝损害药物同时使用并定期检查肝功能[16]。尿酸生成过度的患者应用排尿酸药的效果欠佳，有尿石病和尿酸性肾病风险的患者应避免应用排尿酸药。服用排尿酸药时要多喝水并考虑碱化尿液，每天建议尿量在2 L以上，若患者尿液pH值低于6.0时，药物维持阶段碱化尿液也不建议停止。但尿酸达标后，碱化尿液的用药量和频率可以减少，以常用的碳酸氢钠为例，降尿酸初期是一天3次，一次0.5～1.0 g，用药过程监测尿pH是否在6.2～6.9之间，尿酸达标后可以减少为一天两次。

3.3.3联用重组尿酸酶

此类药物的作用是将尿酸转化为水溶性更强、更容易排泄的尿囊素，包括拉布立酶（rasburicase）和普瑞凯希（pegloticase）。拉布立酶是一种重组尿酸氧化酶，主要用于预防和治疗血液系统恶性肿瘤患者的急性高尿酸血症，使用后可诱发抗体生成而使疗效下降。普瑞凯希是一种聚乙二醇重组尿酸氧化酶，适用于大部分难治性痛风，可用于其他药物疗效不佳或存在禁忌证的成年难治性痛风患者。普瑞凯希主要不良反应包括严重心血管事件、输液反应和免疫原性反应[17]。

少数患者使用相应最大剂量的现有口服降尿酸药单药治疗

无法达到血清尿酸目标水平时，或者无法将单一药物加到最大剂量，可以联用黄嘌呤氧化酶抑制剂和排尿酸药。

4高校教师痛风的防治和指导

高校教师为痛风高发群体，研究高校教师痛风疾病的发作情况，积极对其进行防治指导，对维护高校教师健康具有重要意义，对某高校教师尿酸指标检查近三年的情况见表2所示。

表2显示，女性高尿酸血症的发生率明显低于同龄男性，60岁后有明显升高，考虑是绝经后激素水平减低所致。60岁以上男性高尿酸血症发生率并未高于60岁以下者。此外，随着年龄增长，高尿酸发生率有增加，特别是60岁以上人群，提示肾功能减低对尿酸排泄的影响。另外，高校教师群体长期久坐伏案的工作方式，缺少运动，加快血液循环机会较少也不利于尿酸排泄。

建议痛风教师患者和高危人群除使用药物治疗外，改善不良的生活方式，合理膳食，避免高嘌呤食物及过多摄入蛋白质，提倡多食用碱性的食物。对于大多数心肺功能正常的患者，每日需饮水达到2.5～3.0 L，尿量在2 L以上则有利于体内排出尿酸。并保证合适的运动量，心肺功能的增强和血液循环的加速，能够促进尿酸的排泄，但是不能作大量的剧烈的运动，因为出汗增多导致人体水分流失，使血液、尿液浓缩，不利于尿酸的代谢，同时肌肉细胞分解也增加了尿酸的合成，因而痛风患者应当进行适当的有氧运动。对于肥胖或超重患者，应当坚持减轻体重及控制体重指数BMI在20～24 kg/m2。戒烟限酒，维持良好平和的心态，改善肾功能，合理使用痛风相关疾病的治疗药物等，控制血尿酸处于正常水平，减少痛风急性发作的频次，提高生活质量。

5结束语

建设健康中国，既要靠医疗卫生服务的“小处方”，更要靠社会整体联动的“大处方”[18]。习近平总书记在全国卫生与健康大会上的讲话中指出：“要倡导健康文明的生活方式，树立大卫生、大健康的观念，把以治病为中心转变为以人民健康为中心，建立健全健康教育体系，提升全民健康素养，推动全民健身和全民健康深度融合。”[19]强调要加大各级各类学校健康教育力度，教育引导人民群众树立正确健康观，倡导“每个人是自己健康第一责任人”的理念，提升全民健康素养，促进人民群众形成健康的行为和生活方式。

在新形势下，对于高校教师群体，开展有针对性的健康教育指导，加强其对自身疾病的重视程度，提高教师群体的健康意识，防病于未然具有重要意义。高校教师群体防治更要从倡导健康的生活方式开始，保持良好的生活习惯，科学健康的运动习惯，督促其主动咨询就医，并进行必要的定期体检，坚持长期有效的防治措施。[参考文献]

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[18]李拯.人民日报评论员观察：健康中国需要大处方大视野[EB/OL].（2016-08-24）[2019-06-02]. http：//opinion.people.com.cn/n1/2016/0824/c1003-28659904.html.

[19]佚名.习近平出席全国卫生与健康大会并发表重要讲话[EB/OL].（2016-08-21）[2019-06-02] http：//china.c.cn/news/20160821/t20160821_523044689.shtml.

（责任编辑李亚青）

[收稿日期]2019-06-28

[基金项目]北京联合大学新起点项目（Zk10201611），北京联合大学2019年工会课题。

[作者简介]苗莉（1963—），女，辽宁大连人，北京联合大学校医院临床医学影像及放射治疗专业主治医师，主要研究方向为健康管理及医学影像;杨雨（1974—），女，辽宁海城人，北京联合大学校医院主管药师，药事管理硕士，主要研究方向为药事管理、合理用药。E-mail：miaoli@buu.edu.cn