中药上市后再评价技术规范制定的必要性及其形成方法研究

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[摘要] 通过全面梳理WHO、美国及欧盟药物上市后再评价相关法律法规、技术规范和指南，对比我国中药上市后再评价的法规制度现状，发现由于中药上市后再评价起步较晚，尚未制定出相应的技术规范和指南，使得医院、企业和科研机构在开展相关工作时无据可依，比较混乱。因此制定中药上市后再评价技术规范迫在眉睫。该文在《国家标准制定程序》以及《中医药标准制定管理办法（试行）》等技术文件的指导下，结合我国中药上市后再评价的具体特点，探索出适合我国中药上市后再评价技术规范的制定方法，并就其制定程序和方法做以介绍，旨在为今后相关技术规范的制定提供方法学的参考和借鉴，以促进我国中医药事业的发展。

[关键词] 上市后再评价；中药；技术规范；方法

药品上市前的研究存在着很多局限性^[1]，例如药理学和毒理学实验存在着人与动物种属差异^[2]；上市前的临床试验对象范围较窄且例数较少，难以发现发生率为0.1%的不良反应；试验周期短，难以发现迟发性或长程滞后的不良反应等^[3]。因此，药品上市后再评价成为上市前评价的补充和完善，在维护公众健康，提高药品疗效方面发挥了重大的作用^[4]。欧美等国政府早在20世纪60年代就纷纷开展了与上市前药品评审工作相衔接的上市后再评价工作，各国均制定了上市后药品相关的法规、技术规范和指南，并建立了相应的监测系统。在药品的整个生命周期中，上市前的研究和上市后的再评价是2个重要阶段。

对比国际药品上市后再评价的现状，我国的药品再评价工作起步较晚，尚未形成较为完善的上市后再评价体系，其中中药上市后再评价，由于其成分复合多样化、临床实践中中医治疗方案的复杂性及临床试验影响因素的不确定性、疾病中医证候动态性等原因，显著区别于西药上市后再评价^[5]，进而也成为了影响中药上市后再评价技术规范和指南制定的潜在阻力，加之目前面临着无论是在国家法规制度要求上，还是在中药上市后再评价关键技术和操作规范等方面尚未建立完善系统的现状，因此本文所要关注的不仅仅是制定中药上市后再评价相关技术规范的必要性和紧迫性，而且在借鉴国际成熟的方法和经验的基础上对中药上市后再评价技术规范制定方法进行了探索。

1 严峻的国际形势迫切需求制定中药上市后再评价技术规范

1.1 中医药国际化需求中药上市后再评价技术规范 随着传统医药巨大的医疗价值和市场潜力日益显现，中医药在越来越多的国家和地区得以发展，国际医药市场将更加重视中医药产业^[6]。由于各国医疗费用的不断增加以及化学药物的毒副作用，使世界植物药和传统中医药在全球医疗卫生领域有较大的影响趋势，随之而来传统中医药的国际市场不断扩大^[7]。

标准化对于推动我国科学技术进步、提高市场竞争力和促进国际贸易有重要意义^[8]，面对中医药行业实施标准化的国际呼声和需求日益高涨，在世界卫生组织（WHO）发展传统医学的倡导下，日本、韩国及欧美等国家纷纷开展了传统医药标准的研究制定，通过各种形式和途径争取国际标准制定的主导权^[9]。而技术规范作为标准的一部分，尤为占据核心地位，放眼于中药上市后再评价技术规范的形成和制定，在当下面临着诸多机遇和挑战，这要求中医药研究者以国际化视觉来正视中医药的优势和劣势，形成与国际标准接轨的中药上市后再评价技术规范来促进我国中医药的发展。

1.2 国际社会成熟的管理模式对我国中药上市后再评价技术规范形成倒逼机制 随着现代科学技术的发展，发达国家对药品的研发、审批、生产、流通、销售、经营和使用都形成了较为规范完善的管理模式，在药品上市后再评价方面，以WHO、美国和欧盟为代表的国家也已建立了较为成熟的管理方法，这一切对我国中医药上市后再评价体系形成倒逼机制，让笔者不得不重视中药上市后再评价面临的严峻国际形势。

近年来各类因药物安全问题而引发的公共卫生事件受到世界的广泛关注，针对世界人民的用药安全问题，WHO发布了一系列法规和指南，主要有《药物警戒：确保药物使用的安全》（Pharmacovigilance：ensuring the safe use of medicines）^[10]、《药物警戒的重要性：药品安全性监测））（The importance of pharmacovigilance： safety monitoring of medicinal products） [11]阐释了开展药物警戒工作的重要性和必要性；《药物安全性：WHO药品不良反应的检查与报告指南》（Safety of medicines：a guide to detecting and reporting adverse drug reactions） [12]对上市后药品不良反应的检查与报告作了原则上的规范；《WHO药物警戒体系草药安全性监测指南》（WHO guidelines on safety monitoring of herbal medicines in pharmacovigilance systems） [13]则是针对草药安全性的监测，受到多数国家的认可，并作为许多国家制定药品上市后再评价法规的重要参考。

美国长期以来非常注重药品上市后的再评价工作，尤其是安全性再评价，主要法律法规有：《联邦食品、药品和化妆品法》（Federal food， drug， and cosmetic Act） [14]是美国食品和药品的基本法律，其中第五部分对于药品的监管作出了细致的要求；《食品药品管理2007修正法案》（Food and drug administration amendments Act of 2007）^[15]有力地推动了美国药物警戒和风险管理的发展。主要规范和指南有：《药物警戒规范与药物流行病学评估指南》（Good pharmacovigilance practices and pharmacoepidemiologic assessment ） [16]该指南建议了安全报告推荐的格式和规范，以监控医疗产品在上市后使用的安全性问题；《上市后药品不良事件报告指南》（Guideline for postmarketing reporting of adverse drug experiences） [17]和《美国卫生系统药师协会药物不良反应监测和报告指南》（ASHP guidelines on adverse drug reaction monitoring and reporting） [18]等是用于指导药师参与、制订和规范监测和报告药品不良反应adverse drug reaction（ADR）的指南。美国对植物药的控制列为饮食补充剂进行管理，2002年将中医列为补充替代医学系统之一，与草药有关的法规和指南也比较健全，有：《食品与药品法》（Food and drugs Act ）、《处方药品上市法》（Prescription drug marketing Act）、《膳食补充剂健康与教育法》（Dietary supplement health and education Act of 1994，DSHEA）等，其中《植物药研制指导原则》（Guidance for industry： botanical drug products）中FDA放宽了对植物药临床前研究的要求，通过临床申请认可后，即可在美直接进入临床开发，如通过对照性临床试验证实其安全性与有效性，便可被FDA批准为新药。