纳米药物载体及其制备方法

【摘要】：由于现代纳米技术的迅速发展以及纳米药物载体无法代替的优势，纳米药物输送体系得以建立起来，并且展示出了非凡的效果，攻克了医药领域的许多传统难题。因此本文主要介绍了纳米药物输送体系中的几种常见的纳米药物载体的基本情况，列举了它们常用的制备方法，其中较详细地描述了它们最常应用的制备方法。

【关键词】：纳米药物载体；基本情况；制备方法

纳米科技的发展及纳米药物输送体系的建立使得医药领域很多传统难题得以解决，纳米药物载体相比于传统药剂具有无法比拟的优势。首先纳米药物载体粒径小，比表面积大，其次在它表面经靶向基团修饰后可实现靶向给药，使得药物利用度有很大程度地提高，同时纳米载体可延长药物的消除半衰期，大大提高了药物的稳定性，提高疗效并减少副作用。目前，常见的纳米药物载体有脂质体、高分子聚合物、金纳米颗粒、介孔二氧化硅、量子点等。

一、脂质体

1965年，英国学者Bangham和Standish将磷脂分散在水中进行电镜观察时发现了脂质体。磷脂分散在水中自然形成多层囊泡，每层均为脂质的双分子层；囊泡中央和各层之间被水相隔开，双分子层厚度约为4nm。后来，将这种具有类似生物膜结构的双分子小囊称为脂质体。1971年，英国Rymen等人开始将脂质体用作药物载体。

脂质体是由磷脂分子在水相中通过疏水作用形成的，因此制备脂质体所强调的不是膜组装，而是如何形成适当大小、包封率高和稳定性高的囊泡。制备的方法不同，脂質体的粒径可从几十纳米到几微米，并且结构也不尽相同。目前，制备脂质体的方法较多，常用的有薄膜分散法、反相蒸发法、溶剂注入法和复乳法等，这些方法一般称为被动载药法，而PH梯度法、硫酸铵梯度法一般称为主动载药法。其中，薄膜分散法是最原始但又是迄今为止最基本和应用最广泛的脂质体的制备方法。将磷脂和胆固醇等类脂及脂溶性药物溶于有机溶剂，然后将此溶液置于一大的圆底烧瓶中，在旋转减压蒸干，磷脂在烧瓶壁上会形成一层很薄的膜，然后加入一定量的缓冲溶液，充分震荡烧瓶使脂质膜水化脱落，即可得到脂质体。这种方法对水溶性药物可获得较高的包封率，但是脂质体粒径在0.2-5um之间，可通过超声波仪处理或者通过挤压使脂质体通过固定粒径的聚碳酸酯膜，在一定程度上降低脂质体的粒径。

二、高分子聚合物

高分子聚合物是指一类由许多相同的、简单的结构单元通过共价键重复连接而成的高分子量化合物，其相对分子质量通常在10～106以上的大分子物质，其分子所含原子数通常数几万、几十万甚至高达几百万个。

天然聚合物多从自然植物经物理或化学方法制取，合成聚合物由低分子单体通过聚合反应制得。聚合方法通常有本体（熔融）聚合、溶液聚合、乳液聚合和悬浮聚合等，依据对聚合物的使用性能要求可对不同的方法进行选择，如带官能团的单体聚合常采用溶液或熔融聚合法。

三、金纳米颗粒

金纳米颗粒主要是胶体金，也称金溶胶，是由金盐被还原成原金后形成的金颗粒悬液。胶体金颗粒由一个基础金核及包围在外的双离子层构成，紧连在金核表面的是内层负离子，外层离子层则分散在胶体间溶液中，以维持胶体金游离于溶胶间的悬液状态。胶体金颗粒的基础金核并非是理想的圆球核，较小的胶体金颗粒基本是圆球形的，较大的胶体金颗粒（一般指大于30nm以上）多呈椭圆形。

金纳米颗粒的主要还原材料是氯金酸，常用的还原剂有柠檬酸钠、鞣酸、抗坏血酸、白磷、硼氢化钠等。根据还原剂类型以及还原作用的强弱，可以制备0.8-150nm不等的胶体金。最常用的制备方法是柠檬酸盐還原法，首先将氯金酸配制成0.01%水溶液，取100mL加热至沸，然后在搅动下准确加入一定量的1%柠檬酸三钠水溶液，继续加热煮沸15min（此时可观察到淡黄色的氯金酸水溶液在柠檬酸钠加入后很快变灰色，继而转成黑色，，随后逐渐稳定成红色，全过程约2-3min）。最后冷却至室温后用蒸馏水恢复至原体积。用此法可制备16-147nm粒径的胶体金，金颗粒的大小取决于制备时加入的柠檬酸三钠的量。

四、介孔二氧化硅

介孔二氧化硅具有有序且连续可调的介孔结构，大的比表面积，优良的生物相容性及表面功能基团易于被修饰等特性，更是成为药物输送体系研究的热点。

介孔二氧化硅纳米颗粒的合成始于20世纪90年代，Yanagisawa和Kresge分别在1990和1992年合成了具有六方、立方孔道，孔径为2-10nm的MCM-41、MCM-48型介孔二氧化硅材料，并将其用于工业催化。目前常用的合成方法有溶胶-凝胶法、水热合成法、相转变法、沉淀法和微波合成法等。其中，应用最多的是溶胶-凝胶法和水热合成法，这两种方法主要是以有机硅源为原料，以有机表面活性剂为模板来形成纳米颗粒，然后再通过溶剂萃取或高温煅烧过程去除模板，形成具有介孔结构的纳米二氧化硅颗粒。由于介孔二氧化硅具有骨架结构稳定、孔径规则且在2-50nm范围内连续可调、表面富含羟基易于修饰等优点，因此，可以有效装载和输送不同大小和种类的药物。

五、量子点

量子点是由有限数目的原子组成，三个维度尺寸均在纳米数量级。量子点一般为球形或类球形，是由半导体材料制成的、稳定直径在2～20 nm的纳米粒子。量子点是在纳米尺度上的原子和分子的集合体，既可由一种半导体材料组成，也可以由两种或两种以上的半导体材料组成。作为一种新颖的半导体纳米材料，量子点具有许多独特的纳米性质。

迄今量子点的制备方法，主要有物理方法和化学方法，以化学方法为主。量子点的软化学制备方法有两种：一种是采用胶体化学的方法在有机体系中合成，另一种是在水溶液中合成。金属有机合成法：点的研究是20世纪90年代最早从镶嵌在玻璃中的CdSe量子点开始的。CdSe纳米晶体的制备是一个最成功的例子。1993年，Bawendi等第一次使用二甲基镉（Cd（CH3）2）、三辛基硒化膦作为前体，三辛基氧化膦（TOPO）作为配位溶剂，合成了高效发光的硒化镉量子点，由于CdSe纳米颗粒不溶于甲醇，可以加入过量甲醇，通过离心分离得到CdSe纳米颗粒，其量子产率约为10%。水相直接合成法：在水相中直接合成量子点具有操作简便、重复性高、成本低、表面电荷和表面性质可控，容易引入功能性基团，生物相容性好等优点，已经成为当前研究的热点，其优良的性能有望成为一种有发展潜力的生物荧光探针。当前，水相直接合成水溶性量子点技术主要以水溶性巯基试剂作稳定剂。近些年来又发展了用其它类型试剂做稳定剂制备水溶性量子点的方法，Sondi等用氨基葡聚糖作稳定剂，在室温下合成了CdSe量子点。

纳米药物载体由于无法比拟的优势，使得它在医药生物领域发挥着至关重要的作用，并且在之后很长的一段时间内会一直被利用，来解决医学上的疑难杂症，特别是对癌症的治疗。因此，熟悉纳米药物载体以及它常用的制备方法，可以让我们更好地来制造它，利用它，发展它。