肾脏局部血管紧张素II与糖尿病肾病

摘要：糖尿病肾病是糖尿病微血管并发症之一，也是导致终末肾衰竭的主要原因。大量研究表明肾脏局部血管紧张素II的活性增强参与了糖尿病肾病的发生、发展。本文将就Ang II与糖尿病肾病的关系作一综述。

关键词：局部；血管紧张素II；糖尿病肾病；血管紧张素受体

近年来大量研究表明肾脏局部肾素-血管紧张素系统（renin- angiotensin system， RAS）的过度激活是糖尿病肾病（diabetic nephropathy， DN）发病机制中诸多因素中重要的一环。血管紧张素II （angiotensin II， AngⅡ）作为RAS 的主要效应分子在DN 发生、发展中的作用已得到广泛认同[1]。其主要作用包括：参与全身高血压；增加肾小球跨膜压及对大分子物质的通透性；影响系膜细胞收缩与吞噬；促进肾小管上皮细胞的增生和肥大；刺激转化生长因子（TGF 2 β）过度表达等[2]。

1肾脏局部AngⅡ 的产生

运用微穿刺和微透析等技术证实DN 大鼠肾脏间质液、髓质、肾小球、肾小管、出球小动脉周围的AngⅡ浓度均高于血浆浓度。这不仅支持Ang Ⅱ 在肾脏局部合成，还说明其在肾脏局部功能调节中处于十分重要的地位[3]。

1.1经典途径 AngⅡ 产生的经典途径是通过RAS 由血管紧张素Ⅰ（AngⅠ）在血管紧张素转化酶（ACE）的作用下水解形成AngⅡ。肾脏存在RAS 的所有成分，包括：肾素、血管紧张素原（ATN）、AngⅠ、AngⅡ、Ang（1-7）、ACE、ACE2、血管紧张素Ⅱ1型（Atl）受体、血管紧张素Ⅱ2型（AT2）受体等。肾脏各组织结构局部的RAS既各自独立存在，又相互间存在协同作用[4]。局部RAS激活的主要机制为蛋白尿在肾小管的重吸收、终末糖化产物（ACE）[5]及转化生长因子β（TGF-β）[6]。

1.2非经典途径 AngⅡ 在缺乏肾素、ACE 或AngⅠ 时仍能合成。AngⅠ 可在糜蛋白酶[7]、组蛋白酶、组织纤维蛋白酶原激活物（t-PA）、组织蛋白酶D、紧张肽等的作用下经非ACE 途径合成Ang Ⅱ。体外细胞培养实验研究提示，葡萄糖能够剂量依赖性地增加AngⅡ 产生。机械牵拉也可刺激肾脏局部Ang Ⅱ合成增加[8]。

2 AngⅡ 在DN 中的作用

肾脏局部产生的AngⅡ 大部分通过旁分泌和自分泌的方式与分布于肾血管和系膜细胞等组织细胞的特异性受体结合发挥作用[9]。AngⅡ具有血流动力学和非血流动力学双重作用。

2.1血流动力学改变 AngⅡ 引起的肾脏局部血流动力学改变主要表现在升高肾小球内压。糖尿病早期糖代谢异常导致入球小动脉持续扩张，刺激了局部RAS兴奋。然其并未完全纠正异常的血流动力学变化，反而产生了过多的AngⅡ。AngⅡ 收缩入、出球小动脉（主要是出球小动脉）使肾小球内压升高；另外血管收缩导致前列腺素（prostaglandin， PGC）升高，PGC又扩张肾入球小动脉使肾小球高灌注、高滤过。Ang Ⅱ直接或间接提高肾小球毛细血管滤过压及肾小球跨膜压，影响超滤屏障的完整性从而导致蛋白尿以及肾小球硬化、纤维化。

2.2非血流动力学改变 Ang Ⅱ 除了发挥血管活性物质的作用外，还被认为是一种细胞因子参与细胞生长、增殖、凋亡和纤维化的调节。AngⅡ 通过促进其他细胞因子的产生、ROS的形成、足细胞的破坏、促进系膜增殖、肥大及细胞外基质过度沉积、系膜区扩张、系膜细胞收缩、滤过膜通透性增加、促进蛋白尿发生、间质性肾炎等[10]参与DN的发生发展。

2.2.1 Ang Ⅱ 与细胞因子 AngⅡ可直接诱导细胞因子高表达，如TGF、肿瘤坏死因子（TNF）、血小板源性生长因子（PDGF）[10]、内皮素（ET）、 白介素（IL-2、IL-6）[11]和血小板活化因子（PAF）等。这些细胞因子在DN 中的作用涉及肾小球血流动力学改变、ECM 代谢、细胞增生和细胞肥大、系膜增殖等。此外，TGF 等细胞因子有反过来刺激Ang Ⅱ的过度激活，加速DN的发展。

2.2.2 Ang Ⅱ 与炎症反应 肾脏局部生成的AngⅡ 通过促进炎性介质参与DN 的发生和发展[13]。Ang Ⅱ 通过与巨噬细胞、系膜细胞、肾小管上皮细胞膜上的受体结合，活化NF -κ B，促进这些细胞合成释放前炎症因子、MCP - 1、黏附分子等炎性介质[14]。加速免疫细胞向间质的迁移，进一步加重肾脏纤维化的形成。除此之外AngⅡ还通过激活蛋白酶（PKC）、介导COX-2、增加前列腺素（PGs）等途径促进DN 的炎症反应[15]。

2.2.3足细胞的损伤 足细胞在DN 早期肾脏功能和结构改变中扮演重要角色[16]。Ang Ⅱ 活性上调可导致足细胞的损伤、丢失，蛋白尿形成。在AngⅡ 可诱导体外培养足细胞骨架结构发生改变。AngⅡ 还可激活足细胞钙通道，增强TGF-β 表达，导致氧化应激损伤。从而引起足细胞、足突的功能和结构完整性的破坏[17]。

2.2.4相互作用 AngⅡ 还作为中心环节与促进DN 发病机制的其他途径（如AGE途径、氧化应激学说、蛋白激酶C学说、遗传分子学说、细胞因子学说等）相互作用，相互促进，形成恶性循环加速DN 的发生发展。如应用血管紧张素受体拮抗剂（ARBs）可使AGE 聚积减少，而体外实验证明AGE 可激活RAS 的许多成分使AngⅡ 产生增多[18]。

3血管紧张素受体

AngⅡ 与特异性受体结合后发挥生理作用， AngⅡ 受体可以分为4种亚型，主要有AT1、AT2、AT3、AT4四种亚型。目前已知的AngⅡ 的生理效应多由AT1介导，后两者的生理意义还不清楚[19]。

3.1 AT1 受体 AT1 受体在肾脏表达较丰富。出、入球小动脉的平滑肌、内皮细胞上、膜细胞、近端小管刷状缘上皮细胞、远端小管、集合管、系膜细胞、足细胞等[20]均有AT1 表达。AngⅡ 作用于肾脏局部AT1 受体，可引起细胞外基质增加，炎症因子分泌，导致肾纤维化，而AT1 受体阻滞剂的应用可显著减少肾小球硬化以及蛋白尿。

3.2 AT2 受体 AT2主要分布在胚胎和新生儿肾脏中，成年哺乳动物肾脏AT2的表达量非常低，仅在肾包膜、肾小球的系膜细胞和肾脏的弓形动脉和小叶间动脉的外膜上有表达。实验证明DM早期肾小球AT2受体表达下降，但并没有影响肾小球AT1受体的表达[21]，提示在DM早期AT2受体表达下降导致AT1受体与AT2受体不平衡，这可能是肾小球进行性损伤并最终发展至DN的决定性因素。AngⅡ 在近曲小管中可通过AT-2 受体介导的蛋白激酶B 的激活促进小管内白蛋白的入胞作用，而小管白蛋白重吸收的增加会激活小管内局部RAS，从而导致恶性循环及多种促炎性因子的泛滥。

4 ARBs 与DN 的治疗

ARBs不仅成为糖尿病伴有肾脏疾病患者的有效治疗方法，而且已经成为延缓DN 向终末期进展的主要手段。ARBs 的肾保护作用是独立于降压作用以外的。ARBs 可改善肾小球滤过膜选择性通透性及减少ECM 聚积；抑制AngⅡ 所致的系膜细胞增殖、肥大和基质增生及小管间质炎症；维护足细胞结构和功能的完整从而降低尿白蛋白的排泄率、防止肾小球硬化的发展，延缓肾脏病进展及终末期肾衰竭的发生[22]。

ACEI 和ARBs 被许多学者建议作为治疗DN 的首选药物，并可用于DN 的不同时期。但ARBs 在受体水平上更直接、彻底地阻断AngⅡ 的作用，且可以阻断非ACE来源的AngⅡ，避免ACEI因非特异性抑制造成的副作用。

5结论

糖尿病患者肾脏组织局部AngⅡ 作为中心环节与促进DN 发病的其他途径相互促进，恶性循环，在DN 发生发展过程中扮演重要角色。然而对AT2 受体在DN中的作用的研究仍然不够深入。对肾脏组织局部AngⅡ的进一步研究将会逐渐揭示出DN 的发病机制，也将为DN 的防治提供新的策略。

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